Reife B-Zellneoplasien
(Übersicht)

Untersuchungsauftrag

Diagnostik

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:

Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

FISH
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

je nach Entität

Übersicht
Klassifikation
Diagnostische Methoden
Prognose
Empfehlung

Erkrankungen des B-lympathischen Systems zeichnen sich durch eine hohe Heterogenität aus. Je nach Entität sind die klinischen Verläufe indolent bis aggressiv. Auch hinsichtlich der Genetik unterscheiden sich die verschiedenen Entitäten, so weisen reife B-Zellneoplasien ein breites Spektrum an möglichen genetischen Aberrationen auf. Einzelne Entitäten zeigen dabei typische Muster balancierter und/oder unbalancierter Aberrationen, jedoch sind diese für eine endgültige Diagnosestellung nicht spezifisch genug. In folgendem Überblick werden die charakteristischen immunphänotypischen (vgl. Tabelle 1) und genetischen Merkmale (vgl. Tabelle 2) reifer B-Zellneoplasien vorgestellt, die im Zusammenspiel mit den Methoden der Histologie, der Immunhistochemie und der Zytomorphologie eine exakte diagnostische Einteilung ermöglichen.

Allgemeine Übersicht der reifen B-Zellneoplasien

Unter dem Begriff der reifen B-Zellneoplasien werden biologisch und klinisch heterogene Erkrankungen des B-lymphatischen Systems zusammengefasst. Hierzu zählen auch folgende Entitäten, zu denen das MLL weiterführende Informationen anbietet:

Klassifikation der reifen B-Zellneoplasien

In der Kategorie der reifen B-Zellneoplasien beschreibt die WHO-Klassifikation 34 verschiedene Entitäten (Swerdlow et al. 2017), auf Basis der Histologie und des Immunphänotyps. Die zytogenetische und molekulargenetische Diagnostik unterstützt die Differentialdiagnostik wesentlich, indem ggf. typische genetische Muster nachgewiesen werden. Für eine genaue Zuordnung der Erkrankung zu einer spezifischen Entität sind jedoch stets Histologie und Immunphänotypisierung hinzuzuziehen.

Diagnostische Methoden bei reifen B-Zellneoplasien

Die Diagnostik beruht auf einem Zusammenspiel verschiedener Methoden:

Zytomorphologie: Beurteilung des Reife- und des Infiltrationsgrads im Knochenmark bzw. peripheren Blut.
Immunphänotypisierung: Zuordnung zur B- oder T-Zellreihe. Viele Lymphomentitäten zeigen charakteristische Immunphänotypen (z.B. follikuläres Lymphom oder Mantelzelllymphom), diese sind in Tabelle 1 zusammengefasst (siehe Diagnostik, Immunphänotypisierung).
Chromosomenanalyse, FISH, Molekulargenetik: Nachweis charakteristischer genetischer Aberrationen, eine Übersicht gibt Tabelle 2 (siehe Diagnostik, Chromosomenanalyse / FISH / Molekulargenetik).
Immunhistochemie: zentrale Rolle im Rahmen der Histopathologie, speziell auch der Lymphknoten.

In der Diagnostik der verschiedenen Lymphomentitäten ist die Zytomorphologie und Histologie für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. Die Beurteilung des Blut- oder Knochenmarkausstrichs ermöglicht eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphominfiltration besteht oder möglich ist. Auch für die Beurteilung des Reifegrads der Lymphome sind Zytomorphologie und Histologie notwendig.

Neben der CLL zeigen weitere Subtypen charakteristische Immunphänotypen: Follikuläre Lymphome weisen eine starke Oberflächenexpression von Immunglobulinen auf und exprimieren meist das Antigen CD10, wohingegen CD5 nicht exprimiert wird. Mantelzelllymphome exprimieren CD5 und sind meist negativ für CD23 im Unterschied zur B-CLL. Die Haarzellleukämie exprimiert CD103, CD11c und CD25; dagegen wird CD25 bei der varianten Form der Haarzellleukämie nicht exprimiert. Andere Lymphome zeigen weniger spezifische Immunphänotypen, z.B. das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder das Marginalzonenlymphom.

Tabelle 1: Charakteristische immunphänotypische Befunde bei B-Zell-Lymphomen

Antigen	B-CLL	B-PLL	MZL	SMZL	HZL	FL	MCL	DLBCL
CD19	+	+	+	+	+	+	+	+
CD20	(+)	+	+	+	+	+	+	+
CD22	(+)	+	+	+	+	+	+	+
CD23	+	-	-	-/+	-/+	+/-	-/+	+/-
CD25	-	-	-	-/+	+	-	-
FMC7	-	+	+	+	+	+	+	+/-
CD79b	+	+	+	+	+	+	+	+
CD5	+	-	-	-	-/+	-	+	-
sIg	(+)	+	(+)	(+)/+	(+)	+	+	+/-
CD10	-	-	-	-/+	-/+	+/-	-/+	-/+
CD11c	-	-	+/-	-/+	+	-	-

MZL: Marginalzonenlymphom, SMZL: splenisches Marginalzonenlymphom, HZL: Haarzellleukämie, FL: follikuläres Lymphom, MCL: Mantelzelllymphom, DLBCL: diffus großzelliges B-Zell-Lymphom.

Übersicht zytogenetischer Aberrationen und molekularer Marker

In verschiedenen Entitäten der reifen B-Zellneoplasien treten charakteristische Translokationen auf, die zur Pathogenese beitragen. Häufig ist dabei 14q32 involviert, wobei ein Onkogen in die Nähe des Enhancers der schweren Kette des Immunglobulinlocus (IGH) gelangt und überexprimiert wird. Seltener treten auch sogenannte variante Translokationen auf, bei denen statt des IGH-Locus einer für eine der leichten Ketten der Immunglobuline kodierenden Loci IGK (2p11) bzw. IGL (22q11) beteiligt ist. Anhand von Chromosomenanalyse und Interphase-FISH-Analysen lassen sich bei den B-Zell-Lymphomen solche charakteristischen Rearrangements detektieren. Einige dieser (balancierten) Rearrangements, wie t(11;14)(q13;q32) oder t(14;18)(q32;q21), können auch auf molekularer Ebene mittels PCR nachgewiesen werden. Da die Bruchpunkte auf genomischer Ebene jedoch sehr unterschiedlich sein können, liegt die Trefferquote der PCR nur bei 40-80%.

Einen detaillierten Überblick der Genetik der verschiedenen reifen B-Zellneoplasien gibt Tabelle 2.

Tabelle 2: Übersicht zytogenetischer und molekularer Veränderungen bei B-Zellneoplasien

Erkrankung	Zytogenetische Aberrationen	Molekulare Marker
BL Burkitt-Lymphom	balancierte Translokationen: t(8;14)(q24;q32)/IGH-MYC, t(2;8)(p11;q24)/IGK-MYC, t(8;22)(q24;q11)/IGL-MYC Zugewinne: 1q, +7, +12 Verluste: 6q, 13q32-34, 17p Siehe auch BL	TCF3, CCDN3, TP53, RHOA, SMARCCA4, ARID1A
CLL Chronische lymphatische Leukämie	balancierte Translokationen: t(14;18)(q32;q21)/IGH/BCL2 Zugewinne: 12, 2p, 8q24 Verluste: 13q, 11q, 6q, 17p, 14q Siehe auch CLL	TP53, SF3B1, NOTCH1, ATM, BIRC3, POT1, MYD88
DLBCL Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom	balancierte Translokationen: 3q27/BCL6, 8q24/MYC und 18q21/BCL2 Rearrangements: z.B.: t(14;18)(q32;q21) Zugewinne: 3q, 9q Siehe auch DLBCL	TP53, EZH2 Y641, FOXO1
FL Follikuläres Lymphom	balancierte Translokationen: t(14;18)(q32;q21)/IGH-BCL2 selten t(8;14)(q24;q32)/IGH-MYC bzw. andere 8q24/MYC-Rearrangements, 3q27/BCL6-Rearrangements Zugewinne: 1(q), 6p, 7, 8, 12(q), 17, 18/18q, 21, X Verluste: 1p, 6q, 7q, 9p, 10q, 13q, 17p Siehe auch FL	BCL2, KMT2D, TNFRSF14, EZH2 Y641, EPHa7, CREBBP, BCL6, MEF2B, EP300, TNFAIP3(A20), FAS, TP53
HZL und HZL-v Haarzellleukämie und Haarzellleukämie Variante	HZL: Keine spezifischen Aberrationen HZL-v: - Zugewinn: 5 - Verluste: 7q, 17p Siehe auch HZL	BRAF V600E (nur bei HZL) TP53 (bei HZL-v)
LPL Lymphoplasmozytisches Lymphom	balancierte Translokationen: t(9;14)(p13;q32)/IGH-PAX5 Zugewinne: Trisomien 3, 4, 18 Verluste: 6q (nicht spezifisch für LPL) Siehe auch Morbus Waldenström	MYD88 L265P, CXCR4 S338X, ARID1A, TP53, CD79B, KMT2D
MCL Mantelzell-Lymphom	balancierte Translokationen: t(11;14)(q13;q32)/IGH-CCND1, seltener: t(8;14)(q24;q32)/IGH-MYC, 3q27/BCL6-Rearrangements Zugewinne: 3q, 7p, 8q, 11q, 12, 13q, 15q, 18q, häufig tetraploide Klone Verluste: 1p, 6q, 8p, 9p, 11q, 13q, 17p, Y Siehe auch MCL	IGH-CCND1, SOX11, UBR5, TP53, ATM, NOTCH1, NOTCH2, CCND1-Überexpression
MM/MGUS Multiples Myelom/ Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz	balancierte Translokationen: t(4;14)(p16;q32), t(6;14)(p21;q32), t(11;14)(q13;q32), t(14;16)(q32;q23), t(14;20)(q32;q12), t(12;14)(p13;q32), 8q24/MYC-Rearrangements Zugewinne: 1q, 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 Verluste: 1p, 13 Siehe auch MM	NRAS, KRAS, BRAF
MALT Extranodale Marginalzonenlymphome Mucosa assoziierter Gewebe	balancierte Translokationen: t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32), t(14;18)(q32;q21), t(3;14)(p14.1;q32) Zugewinne: 3, 18 Verluste: 6q Häufigkeiten der Aberrationen variieren je nach Ort der Erkrankung	-
nod. MZL nodales Marginalzonenlymphom	Zugewinne: 3, 18 Verluste: 6q	-
SMZL splenisches Marginalzonenlymphom	balancierte Translokationen: komplexe zytogenetische Aberrationen inkl. t(9;14)(p13;q32) mit PAX5 und IGH-Genen Zugewinne: 3(q), 12, 18 Verluste: 6q, 8p, 7q, 13q, 17p	NOTCH2
B-PLL Prolymphozytenleukämie	17p13/TP53-Deletionen, häufig komplexer Karyotyp, ähnliches zytogenetisches Aberrationsspektrum wie bei der CLL	TP53, JAK1, JAK3
HGBL High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements	8q24/MYC-Rearrangement zusammen mit 18q21/BCL2- und/oder 3q27/BCL6-Rearrangement. Zugewinne: 1q, 3q, 7q, 8q, 12q, 18q Verluste: 17p und 6q Ausnahmen stellen Fälle dar, bei denen die Kriterien für ein follikuläres Lymphom oder ein lymphoblastisches Lymphom erfüllt sind. Früher wurden diese Lymphome als „double hit lymphoma“ bzw. „triple hit lymphoma“ bezeichnet. Diese Fälle zeigen eine variable Morphologie von DLBCL, Burkitt Lymphom und selten follikulären Lymphomen. Siehe auch HGBL	TP53, MYC

Prognose bei den reifen B-Zellneoplasien

Aufgrund der Heterogenität und Komplexität des Aberrationsspektrums ist die prognostische Bedeutung im Einzelfall innerhalb der verschiedenen Entitäten sehr variabel. Deshalb sind neben klinischen Parametern viele Einzelbefunde aus der Diagnostik von entscheidender Bedeutung für den richtigen Zeitpunkt zwischen watch and wait und Therapieeinleitung. Zunehmend beeinflussen diese Befunde auch direkt die Wahl der Therapeutika (precision medicine) und sind bei den Zulassungen der Medikamente berücksichtigt (z.B. TP53-Alterationen bei der CLL).

Empfehlung bei den reifen B-Zellneoplasien

Die Diagnostik der reifen B-Zellneoplasien ist aktuell sehr viel umfassender als vor 5 - 10 Jahren und ihre Ergebnisse aus Blut, Knochenmark und/oder Lymphknoten haben vielfach neben diagnostischer und prognostischer Relevanz auch direkte Auswirkung auf die Wahl einer potentiellen Therapie. Verschiedene therapeutische Ansätze sind so effektiv, dass man heute die Bestimmung der messbaren Resterkrankung (MRD) zum Teil mit in die Remissionskontrollen einführt. Methode der Wahl ist hier zumeist die Immunphänotypisierung.

Wichtiger Hinweis zum Untersuchungsmaterial

Bei Nachweis von Lymphomzellen im peripheren Blut kann die Diagnostik zunächst mit großer Sicherheit ohne eine Knochenmarkbiopsie oder eine Lymphknoten-Entnahme durchgeführt werden. Von diesen Befunden ausgehend ist dann im Einzelfall und bei klinischer Relevanz eine erweiterte Materialentnahme sinnvoll.

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Campo E et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117:5019-5032.

Johnson NA et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood 2009;114:2273-2279.

Lestou VS et al. Multicolour fluorescence in situ hybridization analysis of t(14;18)-positive follicular lymphoma and correlation with gene expression data and clinical outcome. Br J Haematol 2003;122:745-759.

Ott G, Rosenwald A. Molecular pathogenesis of follicular lymphoma. Haematologica 2008;93:1773-1776.

Rinaldi A et al. Genome-wide DNA profiling of marginal zone lymphomas identifies subtype-specific lesions with an impact on the clinical outcome. Blood 2011;117:1595-1604.

Salaverria I et al. Multiple recurrent chromosomal breakpoints in mantle cell lymphoma revealed by a combination of molecular cytogenetic techniques. Genes Chromosomes. Cancer 2008;47:1086-1097.

Salido M et al. Cytogenetic aberrations and their prognostic value in a series of 330 splenic marginal zone B-cell lymphomas: a multicenter study of the Splenic B-Cell Lymphoma Group. Blood 2010;116:1479-1488.

Schwaenen C et al. Microarray-based genomic profiling reveals novel genomic aberrations in follicular lymphoma which associate with patient survival and gene expression status. Genes Chromosomes Cancer 2009;48:39-54.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Swerdlow SH et al. The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127:2375-2390.

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