Follikuläres Lymphom (FL)

In der Diagnostik der verschiedenen Lymphomentitäten ist die Zytomorphologie und Histologie von Blut, Knochenmark und Lymphknoten für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. Die Beurteilung des Knochenmarkausstrichs ermöglicht eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphominfiltration besteht oder möglich ist. Auch für die Beurteilung des Reifegrads der Lymphome sind Zytomorphologie und Histologie nützlich.

Die Immunphänotypisierung erlaubt bei Lymphomen eine eindeutige Festlegung der Linienzugehörigkeit zur T- oder B-Linie. Ferner ist die multiparametrische Durchflusszytometrie oftmals zur Abgrenzung einer reaktiven Veränderung von einer lymphatischen Neoplasie unverzichtbar, z.B. bei EBV-Infektionen.

Follikuläre Lymphome weisen eine starke Oberflächenexpression von Immunglobulinen auf und exprimieren meist CD10, BCL2 und BCL6, wohingegen CD5 und CD43 nicht exprimiert werden.

Bei ca. 90% der Patienten mit Grad 1 und 2 Follikulärem Lymphom tritt die balancierte Translokation t(14;18)(q32;q21) einhergehend mit IGH::BCL2-Rearrangement auf. Variante BCL2-Translokationen treten eher selten auf. Ebenso lassen sich BCL2-Rearrangements bei Follikulären Lymphomen des Grades 3B/FLBCL seltener beobachten (Ott et al. 2002, WHO 2022). BCL2-Translokationen sind nicht spezifisch für das Follikuläre Lymphom. Zudem sind folgende zytogenetische Aberrationen bei FL bekannt:

Balancierte Translokationen: t(14;18)(q32;q21)/IGH::BCL2
selten: t(8;14)(q24;q32)/IGH::MYC bzw. andere 8q24/MYC-Rearrangements, 3q27/BCL6-Rearrangements

Zugewinne: 1(q), 2p, 6p, 7, 8, 12(q), 17, 18/18q, 21, X

Verluste: 1p, 6q, 7q, 9p, 10q, 13q, 17p

Selten tritt neben der t(14;18) die Translokation t(8;14)(q24;q32)/IGH::MYC auf, was mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Folgende Aberrationen sind ebenfalls mit einer ungünstigen Prognose und einer kurzen Transformationszeit in ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) assoziiert: komplexer Karyotyp, del(6q), del(17p), del(1p), TP53-Mutationen, +12 sowie Zugewinne von Chromosom 18 und des X-Chromosoms (Levine et al. 1988, Tilly et al. 1994, Höglund et al. 2004). Bei 30-40% der Patienten mit FL kommt es zur Progression und Transformation in high-grade Lymphome (z. B. hochmaligne B-Zelllymphome (HGBL)). Bei einer solchen Transformation sind meistens zusätzliche genetische Aberrationen, insbesondere MYC-Rearrangements, involviert. Eine steigende Anzahl an Aberrationen korreliert mit einer negativeren Prognose (Qu et al. 2019).

Die Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) stellt bei nachweisbaren Lymphomzellen im Blut oder Knochenmark eine informative Untersuchung zum Nachweis einer t(14;18)(q32;q21) im Rahmen der Diagnostik des Follikulären Lymphoms dar. Gerade auch bei unklarem Befund kann eine Differenzierung zu anderen indolenten oder auch aggressiven Lymphomen erfolgen, beispielsweise durch den Nachweis von MYC-Rearrangements (siehe auch HGBL). Zudem können mittels FISH häufige zusätzlich vorkommende und zum Teil prognostisch relevante Aberrationen wie die 17p/TP53-Deletion oder auch 13q-Deletionen untersucht werden.

Bei ca. 90% der Patienten mit Follikulärem Lymphom kann ein BCL2-Rearrangement (IGH::BCL2) nachgewiesen werden. In den meisten Fällen ist das Rearrangement mittels PCR nachweisbar, die ergänzend zur FISH-Analyse durchgeführt werden kann. Neben der Translokation, in die BCL2 involviert ist, können auch Mutationen im BCL2-Gen auftreten. Mit der Mutation assoziiert ist ein erhöhtes Risiko zur Transformation und ein kürzeres Überleben (Correia et al. 2015). Durch eine Venetoclax-Therapie kann es zu Resistenzmutationen im BCL2-Gen kommen. Eine Mutation in TP53 ist ebenso mit einer ungünstigen Prognose und Transformation assoziiert (Lo Coco et al. 1993, Sander et al. 1993, O'Shea et al. 2008). Im prognostischen Score m7-FLIPI werden zudem die Gene ARID1A, CARD11, CREBBP, EP300, EZH2, FOXO1 und MEF2B untersucht (Pastore et al. 2015).