Hochmaligne B-Zelllymphome (HGBL)

Die Zytomorphologie und Histologie sind für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. So ermöglicht die Beurteilung des Knochenmarkausstrichs eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphominfiltration besteht oder möglich ist. Auch für die Beurteilung des Reifegrads der Lymphome sind Zytomorphologie und Histologie nützlich.

Die Mehrzahl der hochmalignen B-Zell-Lymphome (69% bei MYC/BCL2) weist eine DLBCL-Morphologie auf (Li et al. 2016). Die Morphologie ähnelt zudem häufig der des Burkitt-Lymphoms, dessen Diagnose jedoch durch die Identifikation der dualen Translokation von MYC und BCL2 ausgeschlossen wird (WHO 2022).

HGBL-11q weisen mittelgroße bis große lymphoide Zellen auf sowie ein kaum basophiles Zytoplasma, normalerweise ohne Vakuolen.

DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 sind reife B-Zelllymphome mit Expression von CD19, CD20, CD79a und PAX5. 88-98% exprimieren zudem CD10, 75-89% BCL6 und 17-42% MUM1/IRF4. Die meisten Fälle weisen eine Expression von MYC- (78-86%) und BCL2-Proteinen (90-95%) auf; 71-81% exprimieren beide Proteine. TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase)-positive Lymphomzellen wurden in etwa 2% der Fälle gefunden (WHO 2022).

HGBL-11q sind charakterisiert durch Expression von Markern der B-Zelllinie, CD10 und BCL6. BCL2 wird bis auf in wenigen Ausnahmen nicht exprimiert. Trotz fehlendem MYC-Rearrangement, kann eine Expression des MYC-Proteins vorliegen. Die Lymphomzellen zeigen eine Expression von LMO2 und CD56. Charakteristisch sind zudem die Expression von CD16 und CD56 oder von CD8 bei fehlender starker Expression von CD38 (WHO 2022).

HGBL, NOS exprimieren CD20, CD19 und CD22, jedoch kein CD34 und TdT. Die meisten Fälle exprimieren CD10, BCL6 und BCL2. Die Expression von MUM1 und MYC ist variabel (WHO 2022).

Zytogenetisch zeigen die DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 – neben den definierenden MYC- und BCL2-Rearrangements – meist einen komplexen Karyotyp mit zahlreichen numerischen und strukturellen Aberrationen. Häufige zytogenetische Veränderungen beinhalten Zugewinne der Chromosomenabschnitte 1q, 3q, 7q, 8q, 12q, 18q sowie Verlust von 17p und 6q.

HGBL-11q werden definiert durch einen Zugewinn in 11q23.3 und einen Verlust in 11q24.1-qter bei fehlender MYC-Translokation. Eine Subgruppe der HGBL-11q zeigt keinen 11q23.3-Zugewinn, sondern nur den Verlust in der Telomer-Region und/oder nur den Verlust der Heterozygotie (LOH). Der 11q-Zugewinn ist weniger spezifisch für ein HGBL-11q als der Verlust in der Telomer-Region, bzw. der LOH (WHO 2022).

HGBL-NOS haben per Definition kein kombiniertes MYC- und BCL2-Rearrangement und keine HGBL-11q-typische 11q-Aberration. Etwa 20-35% zeigen ein singuläres MYC-Rearrangement (WHO 2022).

Beim HGBL ist FISH gut geeignet, gerade auch an Interphase-Zellkernen, die betroffenen Genloci zu adressieren. Untersucht werden im FISH-Panel hierzu IGH::BCL2 sowie BCL6, MYC, del(13q14)/DLEU und del(17p13)/TP53. Bei HGBL-11q ist zudem die Analyse von 11q23/11q24 möglich. Weiterhin kann FISH bei komplizierten Chromosomenveränderungen in Ergänzung zur klassischen Metaphasen-Analyse mittels Painting oder 24-Farben-FISH die Ergebnisse klären und untermauern.

Das Mutationsspektrum der DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 ähnelt sehr stark dem der follikulären Lymphome (FL) bzw. dem der transformierten FL. Insofern werden häufig Mutationen in Genen wie z.B. BCL2, CREBBP, EZH2, KMT2D oder auch MYC nachgewiesen (Cucco et al. 2020, WHO 2022).

Bei Fällen mit HGBL-11q sind die für Burkitt-Lymphome typischen Mutationen wie z.B. ID3, CCND3 oder TP53 eher selten. Das Mutationsspektrum ähnelt stattdessen eher dem eines DLBCL (Olszewski et al. 2022, WHO 2022).

Gleiches gilt für HGBL, NOS mit singulärem MYC-Rearrangement, wo die Molekulargenetik bei der Differenzierung vom Burkitt Lymphom hilfreich sein kann. Auch hier sind Burkitt Lymphom-typische Gene wie z.B. ID3 typischerweise nicht betroffen (WHO 2022). Zu den häufigsten Mutationen gehören hingegen KMT2D und TP53 (Olszewski et al. 2022, WHO 2022).