Splenisches Marginalzonenlymphom (SMZL)

In der Diagnostik der verschiedenen Lymphom-Entitäten ist die Zytomorphologie und Histologie von Blut, Knochenmark und Lymphknoten für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. Zum einen ermöglicht die Beurteilung des Knochenmarkausstrichs eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphomausschwemmung oder eine Lymphominfiltration vorliegt. Auch für die Beurteilung des Reifegrads der Lymphozyten sind Zytomorphologie und Histologie hilfreich.

Zytomorphologisch können beim splenischen Marginalzonenlymphom im peripheren Blutausstrich lymphatische Zellen mit kurzen, polar angeordneten Villi, plasmozytoide lymphatische Zellen und unauffällige Lymphozyten nachgewiesen werden. Die morphologische Differenzierung von anderen Lymphom-Entitäten ist meist nicht einfach (Haferlach 2020).

Die Immunphänotypisierung erlaubt bei Lymphomen eine eindeutige Festlegung der Linienzugehörigkeit zur T- oder B-Linie. Ferner ist die multiparametrische Durchflusszytometrie oftmals zur Abgrenzung einer reaktiven Veränderung von einer lymphatischen Neoplasie unverzichtbar, z.B. bei EBV-Infektionen.

Die neoplastischen Zellen exprimieren die B-Zell-Antigene CD19, CD20, CD22, CD79a/b, PAX5, CD27 und CD38 (dim). Häufig liegt eine Expression von membranständigem Immunglobulin (meist IgM, seltener IgD) und FMC7 vor. BCL6, Annexin A1, CD103, Cyclin D1, SOX11 und LEF1 werden hingegen typischerweise nicht exprimiert (WHO 2022). In der Regel werden auch CD5 und CD10 nicht exprimiert. In seltenen Fällen kann es jedoch zu einer Expression von CD5 kommen, die nicht mit einer veränderten Prognose assoziiert ist (Baseggio et al. 2010). Da CD5 ein wichtiger Marker zur Abgrenzung eines splenischen Marginalzonenlymphoms gegenüber anderen lymphatischen Entitäten wie der chronischen lymphatischen Leukämie oder dem Mantelzell-Lymphom ist, muss diese auch anhand morphologischer und genetischer Parameter erfolgen. Frühere Studien zeigten zudem, dass die Antigene CD11c, CD23, CD25, CD43 und Cyclin D1 variabel exprimiert werden können. Im Gegensatz zum Mantelzell-Lymphom wird Cyclin D1 beim splenischen Marginalzonenlymphom nur schwach exprimiert und kann zur Differenzierung dienen (Arcaini et al. 2016, Piris et al. 2017).

Das splenische Marginalzonenlymphom zeichnet sich durch das Fehlen charakteristischer Translokationen aus, die beispielsweise beim follikulären Lymphom (t(14;18); IGH::BCL2), beim Mantelzell-Lymphom (t(11;14); IGH::CCND1) und dem MALT-Lymphom (t(11;18); BIRC3::MALT1, t(14;18); IGH::MALT1 oder t(1;14); IGH::BCL10) vorkommen. Aus diesem Grund können sowohl die Chromosomenanalyse als auch die Fluoreszenz in situ Hybridisierung wesentlich dazu beitragen, das Vorliegen phänotypisch ähnlicher Lymphomentitäten abzugrenzen. Auch das Vorhandensein einer 7q-Deletion kann auf das Vorliegen eines SMZL hindeuten.

Die Gene KLF2 (21%) und NOTCH2 (20%) gehören mit zu den am häufigsten mutierten Genen beim SMZL. Sie werden jedoch nur mit geringer Inzidenz oder gar nicht bei anderen CD5-negativen Lymphomentitäten gefunden und können so differentialdiagnostisch bei der Diagnose eines SMZL unterstützen. Mit abnehmender Inzidenz findet man auch Mutationen in TNFAIP3, KMT2D, TP53 sowie NOTCH1, die jedoch häufig auch in anderen Lymphomentitäten auftreten. Ggf. kann der Nachweis aber je nach Kontext ebenfalls von diagnostischem Wert sein (Bonfiglio et al. 2022).

Insgesamt sind Mutationen des NFkB-Signalweges bei SMZL sehr häufig. Neben dem Transkriptionsfaktor KLF2 handelt es sich hierbei um folgende rekurrente Mutationen: TNFAIP3 (13%), MYD88 (8%), TRAF3 (8%), CARD11 (5%) und BIRC3 (4%) (Clipson et al. 2015, Parry et al. 2015, Jaramillo Oquendo et al. 2019).

Da die Diagnose eines SMZL aus Knochenmark oder peripherem Blut schwierig ist, kann hier der Ausschluss von Genen, die typischerweise bei anderen CD5-negativen Lymphomen mutiert sind, hilfreich sein. Dazu gehört der Ausschluss von BRAF V600E Mutationen (Haarzellleukämie), MYD88 L265P und CXCR4 Mutationen (lymphoplasmozytisches Lymphom) sowie MAP2K1 Mutationen (splenische/s B-Zell-Lymphom/Leukämie mit prominenten Nukleoli (SBLPN); früher: Haarzellleukämie-Variante).