Mantelzell-Lymphom (MCL)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ

Mantelzell-Lymphome (MCL) machen etwa 3-10% aller Non-Hodgkin Lymphome aus. Das mittlere Alter bei Diagnose beträgt etwa 60 Jahre. Männer erkranken mehr als doppelt so häufig wie Frauen. Als klinischer Risiko-Score ist der MIPI (MCL International Prognostic Index) etabliert. Hier gehen als Parameter der Allgemeinzustand, das Alter des Patienten sowie LDH- und Leukozytenwerte ein. Durch die Verwendung des MIPI können MCL-Patienten in die drei Risikogruppen niedrig, intermediär und hoch unterteilt werden. Als zusätzlicher Parameter kann der Index des Proliferationsmarkers Ki-67 verwendet werden, der als eigener Risikofaktor gilt. In Kombination bilden der MIPI und Ki-67 Index den MIPI-c (combined MIPI) zur Risikoeinschätzung. Genetisch können MCL über CCND1-Translokationen, klassischerweise t(11;14)(q13;q32), charakterisiert werden, die zu einer Überexpression von Cyclin D1 (CCND1) führen (Hoster et al. 2008, Hoster et al. 2016, Swerdlow et al. 2017).

Klassifikation des Mantelzell-Lymphoms

Beim Mantelzell-Lymphom (MCL) handelt es sich klassischer Weise um eine B-Zell Neoplasie mit indolenten bis aggressiven Verläufen, die sich linear aus naiven B-Zellen entwickelt. Zu den indolenten Varianten werden leukämische nicht-nodale Mantelzell-Lymphome und in situ Mantelzell-Neoplasien (ISMCN) gezählt. Gemäß der neuen WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017) wird das Mantelzell-Lymphom (MCL) entsprechend klinisch-pathologischer Eigenschaften und zugrundeliegender pathogener Signalwege in zwei Subtypen unterteilt:

  • Klassisches Mantelzell-Lymphom mit unmutiertem/minimal mutiertem IGHV und SOX11-positiv

  • Nicht-nodales Mantelzell-Lymphom mit mutiertem IGHV und SOX11- negativ 

SOX11-negative MCL sind die deutlich seltenere Variante und machen etwa 14%-32% der MCL aus. Genetisch ist diese Form des MCL stabiler als SOX11-positive MCL. Das SOX11-Gen kodiert für den Transkriptionsfaktor SOX11, der in normalen B-Zellen nicht exprimiert wird und im MCL unter anderem Einfluss auf die Differenzierung, Proliferation und Apoptose von B-Zellen nimmt (Cheah et al. 2016, Martin 2018, Puente et al. 2018).


Klassisches vs. nicht-nodales Mantelzell-Lymphom

In der Pathogenese eines klassischen Mantelzell-Lymphoms reifen Vorläufer-B-Zellen, in denen meist ein CCND1-Rearrangement vorliegt, zu naiven B-Zellen mit genetischen Aberrationen heran, die sich zunächst im inneren Bereich der Mantelzone des Lymphgewebes ansiedeln und normalerweise keine oder nur minimale IGHV-Mutationen aufweisen und SOX11-positiv sind. Ohne Transit durch das Keimzentrum betrifft das klassische MCL sowohl Lymphknoten als auch extranodale Lokalisationen. Im Verlauf können sich blastäre und pleomorphe MCL-Varianten entwickeln (siehe Zytomorphologie). Ein häufig aberrant vorliegendes Gen ist TP53 (lokalisiert auf 17p13), das ein Tumorsuppressor Protein kodiert und in eine Reihe von Prozessen wie beispielsweise Apoptose und Zelldifferenzierung involviert ist. Aberrationen dieses Gens sind typisch für genetisch instabile Erkrankungen. Eine verringerte Expression von Wildtyp TP53 und die Expression von mutiertem TP53 führen zum Verlust der wachstumslimitierenden Funktion des Gens. Aberrationen von TP53 werden mit einer geringeren Ansprache auf Therapien sowie einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert, wobei Mutationen hier eine noch größere Relevanz haben als Deletionen (Greiner et al. 1996, Dreyling et al. 1997, Greiner et al. 2006, Halldórsdóttir et al. 2011, Eskelund et al. 2017, Swerdlow et al. 2017).

17p-Deletionen, die zu einem Verlust des TP53-Gens führen, sowie TP53-Mutationen werden sowohl im klassischen als auch nicht-nodalen MCL gefunden. Zur biallelischen Inaktivierung kann es kommen, wenn gleichzeitig Mutation und Deletion vorliegen, auch dies wird in beiden Subtypen beobachtet (Clot et al. 2018, Nadeu et al. 2020).

Das leukämische nicht-nodale MCL unterscheidet sich vom klassischen MCL durch das Fehlen einer signifikanten Adenopathie. Die neoplastischen Zellen des nicht-nodalen MCL sind normalerweise klein, ähneln denen einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), sind SOX11-negativ und weisen somatische IG-Hypermutationen auf, die vermutlich beim Keimzentrums-Transit entstehen. Nicht-nodale MCL betreffen häufig das periphere Blut, Knochenmark oder die Milz. Sie sind genetisch stabiler und weisen nur wenige zusätzliche Aberrationen zur CCND1-Translokation, del(17p) und TP53-Mutationen auf. Die Prognose für das Gesamtüberleben ist mit einem medianen Überleben von 79 Monaten in der Regel besser als bei dem klassischen MCL (medianes Überleben 68 Monate) und auch die Zeit bis zur Ersttherapie ist länger. Jedoch kann sich auch ein nicht-nodales MCL zu einer aggressiven Erkrankung entwickeln, was häufig mit dem Auftreten von TP53-Mutationen oder anderen onkogenen Aberrationen assoziiert ist (Swerdlow et al. 2017, Clot et al. 2018, Maddocks 2018, Sander 2020). Im klinischen Alltag stellt die Unterscheidung der beiden Subtypen trotz der verschiedenen Aberrationen eine Herausforderung dar (Martin 2018).

Abb. 1: Unterscheidung zwischen klassischen und nicht-nodalen Mantelzell-Lymphomen (modelliert nach Sander 2020).

Klassische MCL zeigen typischerweise eine hohe SOX11-Expression, Mutationen der Gene ATM und TP53, Kopienzahlzugewinne von 3q sowie Kopienzahlverluste von 13q und 1p. Nicht-nodale MCL zeigen typischerweise keine bzw. eine niedrige SOX11-Expression, Mutationen der Gene CCND1 und TP53 sowie Kopienzahlverluste von 17p.


In Situ Mantelzell-Neoplasien

Neben klassischen und nicht-nodalen MCL gibt es in situ Mantelzell-Neoplasien, die sich durch das Auftreten von CCND1-positiven Lymphomzellen auszeichnen, wobei sich das Vorkommen von CCND1-Rearrangements auf Zellen der Mantelzone von sonst hyperplastischem Lymphgewebe beschränkt. CCND1-positive Zellen sind typischerweise in der inneren Mantelzone zu finden. Im Vergleich zum klassischen MCL sind in situ Mantelzell-Neoplasien häufiger CD5-negativ. Es sind sowohl SOX11-positive als auch SOX11-negative Fälle bekannt, wobei letztere deutlich seltener auftreten. In situ Mantelzell-Neoplasien zeigen häufig einen indolenten Verlauf, können sich in seltenen Fällen jedoch auch zu Mantelzell-Lymphomen entwickeln (Swerdlow et al. 2017).

Diagnostische Methoden beim Mantelzell-Lymphom

Prognose beim Mantelzell-Lymphom

Patienten mit einer TP53-Deletion (17p-Deletion) bzw. einer CDKN2A-Deletion (9p-Deletion) haben unabhängig vom Proliferationsmarker Ki-67 und dem Risiko-Score MIPI eine ungünstigere Prognose (Rubio-Moscardo et al. 2005, Salaverria et al. 2007, Sander et al. 2008). Eskelund et al. konnten zeigen, dass Patienten mit einem Alter unter 65 Jahren und TP53-Mutation im Vergleich zu Patienten mit TP53-Deletion oder ohne TP53-Aberration ein deutlich verringertes Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben haben sowie ein deutlich erhöhtes Risiko für Rezidive. Zudem scheinen TP53-Mutationen häufig mit einer blastoiden Morphologie, Ki67-Werten von > 30%, einem hohen MIPI-Score und einem hohen MIPI-c-Risiko assoziiert zu sein (Eskelund et al. 2017). Beim gleichzeitigen Auftreten einer TP53- und einer CDKN2A-Deletion ergibt sich ein additiver prognostisch ungünstiger Effekt. Die Prognose von Patienten mit heterozygoter CDKN2A-Deletion unterscheidet sich nicht von Patienten mit homozygoter CDKN2A-Deletion (Delfau-Larue et al. 2015).

Mutationen von NOTCH1/2 werden mit einem aggressiven klinischen Verlauf assoziiert und kommen bei etwa 5-10% der MCL vor (Cheah et al. 2016).

Der Proliferationsmarker Ki-67 dient zudem als unabhängiger prognostischer Marker. Eine erhöhte Rate an Ki-67-positiven Tumorzellen ist mit einem kürzeren Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben assoziiert (Hoster et al. 2016).

Während das nicht-nodale MCL in der Regel eine günstigere Prognose aufweist als das klassische MCL (siehe auch Klassifikation), erwies sich der Überlebensvorteil als stark abhängig von der Anzahl von Kopienzahlveränderungen (CNA). Hierbei führen über 6 CNA sowohl im klassischen als auch im nicht-nodalen MCL zu einem deutlich verkürzten Gesamtüberleben gegenüber einer Anzahl von 0-5 CNA (Clot et al. 2018). Auch dies könnte in Zukunft Relevanz für die Behandlung von Patienten haben (Martin 2018).


Mantelzell-Lymphom Prognoseberechnung:

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des MIPI-Scores.

Therapie beim Mantelzell-Lymphom

Das Ansprechen auf eine Standard-Chemotherapie und autologe Stammzelltherapie kann durch molekulare Mutationen beeinflusst werden. Patienten mit einem Alter unter 65 Jahren und TP53-Mutation erreichten in einer Studie von Eskelund et al. nach einer Induktions-Chemotherapie oder autologen Stammzelltherapie seltener eine komplette Remission, weshalb der Mutationsstatus bei Therapieentscheidungen eine Rolle spielen könnte (Eskelund et al. 2017). Bei Wahl der Therapie können sowohl Chemotherapien als auch nicht-Chemotherapien oder Kombinationen erwogen werden, deren jeweiliger Vorteil in Kontext mit dem Mutationsstatus beurteilt werden sollte (Martin et al. 2017). Laut der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zum Mantelzell-Lymphom sollten Patienten mit indolenten Lymphomen wenn immer möglich im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer hohen Last an Kopienzahlveränderungen (Martin 2018).

Empfehlung

Gemäß der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zum Mantelzell-Lymphom wird neben der Erhebung klinischer und laborchemischer Parameter aus peripherem Blut (Zellzählung, Differenzialblutbild, Retikulozyten BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß, GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, LDH, β²-Mikroglobulin, Quick-Wert, PTT) eine zytologische und histologische Untersuchung des Knochenmarks, bei leukämischem Verlauf auch eine FACS-Analyse der Oberflächenmarker aus peripherem Blut empfohlen.

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