Chronische lymphatische
Leukämie (CLL) 

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) handelt es sich um die häufigste leukämische Erkrankung bei älteren Patienten. In Deutschland liegt die jährliche Inzidenz bei Männern bei 7,4/100.000 und bei Frauen bei 4,8/100.000. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren. Das klinische und biologische Bild der CLL ist sehr heterogen. Die Erkrankung entsteht aus reifen B-Zellen, und beruht im Wesentlichen auf der Inhibition der Apoptose und Dysregulation der Proliferation in diesen Zellen. Der CLL geht in vielen Fällen ein asymptomatisches und unbemerktes Vorstadium mit Vermehrung klonaler B-Zellen voraus, das als monoklonale B-Zelllymphozytose (MBL) bezeichnet wird.

Klassifikation der CLL

Laut WHO-Klassifikation 2017 zählt die chronische lymphatische Leukämie (CLL) als indolentes lymphozytisches Lymphom, das durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist, zu den reifen B-Zell-Neoplasien. Eine Abgrenzung zum Mantelzelllymphom, follikulären Lymphom bzw. anderen Lymphom-Entitäten muss mittels Immunphänotypisierung, Zytomorphologie, FISH und Histologie erfolgen.

CLL WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al., 2017)

Reife B-Zellneoplasie:

  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Mit

5.600

Neuerkrankungen pro Jahr ist die CLL die häufigste Leukämieform (Onkopedia Leitlinie CLL: Stand 04/2019)

Diagnostische Methoden bei CLL

Prognose bei CLL

IGHV-Status ist wichtiger prognostischer Marker der CLL

Der IGHV-Status ist ein sehr wichtiger prognostischer Marker bei der CLL. Der unmutierte Status ist bereits im frühen Stadium der CLL mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert (Damle et al. 1999, Hamblin et al. 1999).  

Das Vorhandensein eines stereotypen B-Zellrezeptors kann Auswirkungen auf die Prognose haben. Kürzlich wurde gezeigt, dass Patienten mit einem stereotypen IGHV3-21-Rearrangement (Subset #2) unabhängig vom Mutationsstatus eine deutlich verkürzte Zeit bis zur Behandlung aufweisen (Baliakas et al. 2015, Jeromin et al. 2016). Jedoch gibt es Hinweise darauf, dass die Prognose durch zusätzlich vorliegende molekulare und zytogenetische Veränderungen moduliert wird (Jeromin et al. 2016).

Zudem zeigte sich, dass die Subsets #1 und #8 häufig bei U-CLL mit einem sehr aggressiven klinischen Verlauf einhergehen, wobei das meist bei M-CLL vorkommende Subset #4 einen indolenten Krankheitsverlauf aufweist (Stamatopoulos et al. 2017).


FISH-Aberrationen haben prognostische Bedeutung bei CLL

Die mittels FISH nachgewiesenen Aberrationen haben prognostische Bedeutung. Döhner et al. (2000) entwickelten ein hierarchisches Modell, wobei beim Auftreten von mehreren Aberrationen die Prognose von der ungünstigsten genetischen Veränderung bestimmt wird (siehe Tabelle 2). Das Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer 11q-Deletion zeigt einen im Vergleich zum "normalen Karyotyp" im FISH ungünstigeren Krankheitsverlauf an, während das alleinige Vorliegen einer 13q-Deletion mit einer günstigeren Prognose assoziiert ist. Patienten mit einer Trisomie 12 zeigen eine ähnliche Prognose wie solche mit normalem Karyotyp.

Tabelle 2: Prognostische Relevanz genetischer Veränderungen


Genetische Veränderung

Mediane Überlebenszeit nach Döhner et al. in Monaten

Prognose

17p-Deletion

32

ungünstig

11q-Deletion

79

von oben nach unten zunehmend günstig

+12

114

"normal" (keine Aberrationen mittels FISH-Panel nachweisbar)

111

13q-Deletion (allein)

133

günstig

Chromosomenbandenanalyse liefert weitere prognostische Informationen

Die Chromosomenbandenanalyse kann zusätzlich zur FISH-Untersuchung weitere prognostische Informationen liefern. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass ein komplex aberranter Karyotyp ein unabhängiger prognostischer Faktor ist, der sogar den prognostischen Effekt von TP53-Alterationen übertreffen kann (Herling et al. 2016). Neuere Ergebnisse zeigen, dass erst ein komplexer Karyotyp mit ≥ 5 Aberrationen ein unabhängiger ungünstiger Faktor ist, wobei ein komplex aberranter Karyotyp mit 3 oder 4 Aberrationen nur mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist, wenn zusätzliche eine TP53-Deletion und/oder eine TP53-Mutation vorliegen. Komplex aberrante Karyotypen mit einer +12 und +19 zeigen eine günstige Prognose (Baliakas et al. 2019).


CLL: TP53-Mutationen haben ungünstige Prognose

Eine ungünstige Auswirkung auf das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur Behandlung wurde für TP53-Veränderungen gezeigt. Die Inzidenz von TP53-Mutationen beträgt 8-12% und von TP53-Deletionen 4-7%, jedoch ist sie in fortgeschrittenen Stadien und bei refraktärer CLL deutlich höher. Die TP53-Mutationen gehen häufig mit 17p/TP53-Deletionen einher, korrelieren aber unabhängig davon mit einer ungünstigen Prognose (Döhner et al. 2000, Stilgenbauer et al. 2014, Zenz et al. 2010). Liegt ein TP53-Allel mutiert, das andere deletiert vor, sodass kein funktionsfähiges TP53 gebildet werden kann, führt dies zu einem additiv negativen Effekt (Stengel et al. 2016). Selten kommt es zu biallelischen Mutationen oder monoallelischen Mutationen mit CN-LOH (copy-neutral loss of heterozygosity) mit dominant negativem Effekt (Goh et al. 2011).


Das prognostische Panel nach Rossi

Das prognostische Panel nach Rossi et al. 2013 berücksichtigt sowohl molekulargenetische als auch zytogenetische Marker. Patienten werden in vier Risikogruppen eingeteilt:

  • Hochrisiko: TP53- bzw. BIRC3-Veränderungen
  • Intermediäres Risiko:  NOTCH1- bzw. SF3B1-Mutationen bzw. 11q-Deletion
  • Niedriges Risiko: Trisomie 12 oder normaler Karyotyp
  • Sehr niedriges Risiko: alleinige 13q-Deletion

Dieses Modell lässt sich sowohl bei Erstdiagnose als auch im Verlauf anwenden.

Auch Subklone mit Mutationen (insbesondere im Gen TP53) zeigen denselben ungünstigen Verlauf wie Patienten mit entsprechender Veränderung im Hauptklon (Landau et al. 2013, Rossi et al. 2014). Die Next-Generation Sequenzierung ermöglicht es, diese subklonalen Mutationen bis zu einer klinisch relevanten Mutationslast von ca. 3% zu detektieren

Um den individuellen Verlauf besser vorhersagen zu können, wurde ein systematischer Prognoseindex entwickelt (Internationaler Prognostischer Index CLL-IPI, Tabelle 3 und Tabelle 4).

Tabelle 3: Internationaler CLL-Prognoseindex

(Variablen)

Unabhängiger Risikofaktor

Ausprägung

Punktwert

TP53-Status

Deletiert oder mutiert

4

IGHV-Mutationsstatus

unmutiert

2

Serum-ß2-Mikroglobulin

>3,5 mg/L

2

Klinisches Stadium

Rai I-IV oder Binet B-C

1

Alter

>65 Jahre

1

Tabelle 4: Internationaler CLL-Prognoseindex

(Risikogruppen)

Risikogruppe

Gesamtpunktwert

Gesamtüberleben nach 5 Jahren (%)

Niedriges Risiko

0-1

93,2

Mittleres Risiko

2-3

79,3

Hohes Risiko

4-6

63,3

Sehr hohes Risiko

7-10

23,3

Prognoseberechnung

Hoechstetter et al. 2020 zeigte für CLL im Stadium A nach Binet, dass neben dem Alter > 60, ß2-Mircroglobulin >3,5 mg/dL, einem unmutierten IGHV-Status, einer del(17p) im FISH, auch die Lymphozyten Verdopplungszeit <12 Monate, del(11q), Trisomie 12, männliches Geschlecht und NOTCH1-Mutationen mit einem kürzeren Überleben und einer kürzeren Zeit bis zur ersten Behandlung assoziiert sind (Hoechstetter et al. 2020). Es ist zu erwähnen, dass der TP53-Mutationsstatus in dieser Studie nicht evaluiert wurde. Das finale prognostische Modell umfasst sechs unabhängige Risikofaktoren, die relativ zum jeweiligen Hazard Ratio gewichtet wurden. Der Score kann nach Tabelle 5 berechnet werden. Die Einteilung in vier Risikogruppen auf Basis der aufsummierten Risikowerte war sowohl für die Einschätzung des Gesamtüberlebens als auch der Zeit bis zu Behandlungsbeginn (time to first treatment, TTFT) von prognostischer Relevanz (Hoechstetter et al. 2020)

Tabelle 5: Prognostisches Modell, das auf Basis der Patientendaten der CLL1-Kohorte entwickelt wurde (CLL1-PM)

Unabhängiger Faktor

Status

Punktwerte

del(17p)

nachweisbar

3,5

IGHV-Mutationsstatus

unmutiert

2,5

ß2-Microglobulin

>3,5 mg/L

2,5

del(11q)

nachweisbar

2,5

Lymphozyten-Verdopplungszeit

<12 Monate

1,5

Alter bei Diagnose

>60 Jahre

1,5

Risikoeinteilung nach Gesamtpunktwert

Sehr niedriges Risiko: 0-1,5
Niedriges Risiko: 2-4
Hohes Risiko: 4,5-6,5
Sehr hohes Risiko: 7-14

Für Patienten mit einer asymptomatischen CLL im Frühstadium wurde ein
neuer internationaler prognostischer Score (IPS-E) entwickelt. Er gibt
eine Vorhersage über die Zeit bis zur ersten Behandlung (TTFT). Es
wurden 3 Faktoren mit gleicher Gewichtung ermittelt (mit je 1 Punkt),
die unabhängig voneinander die TTFT vorhersagen können. Die Faktoren
sind: ein unmutierter IGHV-Status, Lymphozyten > 15x109/L
und tastbare Lymphknoten. So entstehen 3 Risikogruppen: niedriges Risiko
(0 Punkte), mittleres Risiko (1 Punkt) und hohes Risiko (2-3 Punkte).
Die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsbedarfs steigt von
Niedrigrisiko- zu Hochrisikopatienten an (Tabelle 5 und Tabelle 6). TP53-Aberrationen
spielen eine wichtige Rolle bei der Therapieentscheidung, haben aber
bei der Bestimmung der Zeit bis zur einer Therapie keine prognostische
Bedeutung (Condoluci et al. 2020).

Tabelle 6: Internationaler prognostischer Score

(IPS-E)

Unabhängiger Faktor

Ausprägung

Punktwerte

IGHV-Mutationsstatus

unmutiert

1

Lymphozyten

> 15x109/L

1

Lymphknoten

tastbar

1

Tabelle 7: Risikogruppen

Risikogruppe

Gesamtpunktwert

Kumulatives 5-Jahres-Risiko für den Behandlungsbeginn (%)

Niedriges Risiko

0

8,4

Mittleres Risiko

1

28,4

Hohes Risiko

2-3

61,2

Assoziationen zwischen genetischen Veränderungen und Prognosemarkern

Es finden sich Assoziationen zwischen molekularzytogenetischen Veränderungen (im FISH) und anderen prognostischen Markern. So tritt die mit einer ungünstigen Prognose assoziierte CD38-Positivität (Hamblin et al. 2000, Ibrahim et al. 2001, Jelinek et al. 2001) gehäuft zusammen mit einer höheren Anzahl an FISH-Aberrationen und mit Hochrisikofaktoren (17p-, 11q-) auf. Ferner finden sich Assoziationen zwischen 11q-Deletionen sowie 17p-Deletionen und einem unmutierten IGHV-Status (Stilgenbauer et al. 2002; Kröber et al. 2002). Diskutiert werden seit kurzem Assoziationen von SF3B1-Mutationen mit 11q-Deletionen sowie NOTCH1-Mutationen mit Trisomie 12.

Außerdem ist der Nachweis der Expression von CD38 sowie der zytoplasmatischen Expression von ZAP70 mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Diese Parameter treten heute aber in ihrer klinischen und therapeutischen Relevanz in den Hintergrund.

Baliakas et al. 2019 untersuchten CLL im frühen Stadium abhängig vom IGHV-Status auf unterschiedliche prognostische Marker. Ungünstige Faktoren bei Patienten mit mutierten IGHV-Status sind TP53-Aberrationen, Trisomie 12 und der Stereotyp IGHV3-21 (subset #2). Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status zeigten del(11q), TP53-Aberrationen und/oder SF3B1-Mutationen und Männer eine kürzere Zeit bis zur ersten Behandlung.

Diagnostische Empfehlungen bei CLL

Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf eine CLL, so werden von den verschiedenen Leitlinien folgende Untersuchungen empfohlen:

Therapie bei CLL

Zytogenetische und molekulare Veränderungen haben Einfluss auf die Therapieentscheidung bei CLL

Zytogenetische Veränderungen erlauben nicht nur eine Einschätzung der Prognose. Zunehmende Daten weisen vielmehr daraufhin, dass auch eine Einschätzung des Ansprechens auf bestimmte Therapien anhand der zytogenetischen Veränderungen möglich ist. Dies ist von großer Bedeutung, da aktuell viele neue Substanzen Einzug in die CLL-Therapie gefunden haben, deren Wirksamkeit ebenfalls in Abhängigkeit vom Vorhandensein bestimmter genetischer Aberrationen variiert (Hallek 2013, Byrd et al. 2015, O’Brien et al. 2015, Roberts et al. 2016, Onkopedia Leitlinie CLL: Stand 04/2019).

Del(17p13) und TP53-Mutationen beeinflussen Wahl der Erstlinientherapie

Del(17p13) und TP53-Veränderungen sind derzeit die einzigen Prognosemarker, die schon direkt einen Einfluss auf die erste Therapieentscheidung haben. So ist das Vorliegen von TP53-Mutationen und/oder TP53-Deletionen prognostisch ungünstig und mit einer geringeren Ansprechrate auf üblicherweise verwendete Standard-Chemotherapien assoziiert (Oscier et al. 2013, Stilgenbauer et al. 2014). Da TP53-Veränderungen im Krankheitsverlauf hinzukommen können, sollte eine TP53-Analyse vor jeder Therapieentscheidung bei einer Krankheitsprogression durchgeführt werden. So empfehlen die aktuellen Onkopedia-Leitlinien bei Patienten mit therapiepflichtiger CLL und einer TP53-Veränderung, unabhängig vom Allgemeinzustand den Einsatz von Ibrutinib in der Erstlinientherapie (Onkopedia-Leitlinie CLL: Stand 04/2019).

Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass Patienten mit einem komplex aberranten Karyotyp schlechter auf Ibrutinib-basierte Behandlungen ansprechen (O’Brien et al. 2018, Thompson et al. 2015). Diese Patienten können jedoch von einer Therapie mit Venetoclax-Obinutuzumab profitieren (Al-Sawaf et al. 2020).

IGHV-Mutationsstatus

Der IGHV-Status ist ein wichtiger Prognosemarker. Er ändert sich im Verlauf der Erkrankung nicht und sollte daher einmal vor einer Therapieentscheidung bestimmt werden. Patienten mit einem unmutierten IGHV-Status haben ein kürzeres Gesamtüberleben und sind früher therapiebedürftig (Hamblin et al. Blood 1999). Die Onkopedia Leitlinie für CLL empfiehlt hier eine Therapie mit Ibrutinib.

Zudem gibt es Mutationen in weiteren Genen, deren Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und Therapierelevanz zurzeit geprüft werden. Unter anderem gehören dazu mit einer Häufigkeit von jeweils unter 10% folgende Gene: BCOR, EGR2, FBXW7, MYD88, NRAS, POT1, KRAS, SAMHD1, XPO1.

Resistenzentwicklung unter Ibrutinib-Therapie

Die Behandlung mit Ibrutinib kann zu der Entwicklung von Resistenzmutationen führen. Bisher bekannte davon betroffene Gene sind das BTK- und das PLCG2-Gen (Woyach et al. 2014). Da Mutationen in diesen Genen erst nach Therapiegabe nachweisbar sind, ist eine Untersuchung nur bei Nicht-Ansprechen und nicht im Vorfeld der Therapieeinleitung angezeigt.

Das könnte Sie auch interessieren

Karriere

Als stark wachsendes innovatives medizinisches Labor sind wir immer auf der Suche nach klugen Köpfen, die uns helfen, Patienten auf der ganzen Welt die bestmögliche Diagnostik zu ermöglichen.

Mehr erfahren

Service

Sie haben Fragen zur Probeneinsendung, zu durchgeführten Analysen oder zum Befund? Hier finden Sie Kontaktdaten, Ansprechpartner und unsere FAQs mit den am häufigsten gestellten Fragen.

Mehr erfahren

Qualitätsmanagement

Bereits seit 2009 sind wir nach nationalen und internationalen Normen zertifiziert und erhalten seitdem diese Akkreditierungen erfolgreich aufrecht.

Mehr erfahren