Stand: Mai 2020

Definition und Merkmale

Lässt sich im peripheren Blut bei ansonsten gesunden Individuen eine kleine Population zirkulierender monoklonaler B-Zellen (< 5 x 109/L) nachweisen, spricht man von einer monoklonalen B-Zell-Lymphozytose (MBL). Diese wird als Vorstufe zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) angesehen und weist in diversen Bereichen Parallelen auf (Shanafelt et al. 2010, Vardi et al.  2013, Kern et al. 2012).

Mit Ausnahme von Familien mit gehäuftem Vorkommen von CLL, bei welchen 10% aller Individuen eine MBL entwickeln, ist die MBL bei unter 40-Jährigen sehr selten (Rawstron et al. 2002). Männer haben gegenüber Frauen ein 1,5-2 fach erhöhtes Risiko eine MBL zu entwickeln (Shim et al. 2013). Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter für beide Geschlechter von ~2% im Alter zwischen 40-59 Jahren auf über 5% bei Menschen im Alter über 60 Jahren an (Kern et al. 2012). Somit ist die Häufigkeit der MBL im Alter 100 x höher als die der CLL (Fazi et al. 2011).

Klassifikation der monoklonalen B-Zelllymphozytose

Die MBL zählt laut WHO-Klassifikation 2017 zu den reifen B-Zellneoplasien und wird hier der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugeordnet. Je nach Phänotyp unterscheidet man drei Arten von MBL: CLL-Typ, atypischen CLL-Typ und den nicht-CLL-Typ. Am häufigsten kommt mit etwa 75% aller Fälle die MBL vom CLL-Typ vor.

MBL WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)

Reife B-Zell Neoplasie

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Monoklonale B-Zelllymphozytose (MBL): CLL-Typ, atypischer CLL-Typ, nicht-CLL-Typ

Die CLL-Typ MBL wird zudem nach der Größe der monoklonalen B-Zellpopulation im peripheren Blut in eine niedrig-zellige („low-count“, <0,5 x 109/L) und eine hoch-zellige („high-count“, ≥0,5 x 109/L ) Form weiter unterteilt. Bei der niedrig-zelligen Variante kommt es selten zu einer Progression in eine CLL. Die Lebenserwartung entspricht der Normalbevölkerung, weshalb keine regelmäßigen Verlaufskontrollen empfohlen werden. Im Gegensatz dazu zeigt die hoch-zellige MBL sehr ähnliche phänotypische und (molekular-)genetische Eigenschaften wie eine CLL im Rai-Stadium 0, so dass regelmäßige jährliche Verlaufskontrollen empfohlen werden. Das Progressionsrisiko in eine CLL liegt dabei bei 1-2% pro Jahr (Fazi et al. 2011; Rawstron et al. 2008).

Diagnostik bei monoklonaler B-Zelllymphozytose

Zytomorphologie

Das Blutbild weist meist eine leichte Leukozytose mit Vermehrung reifer Lymphozyten auf, deren Monoklonalität mittels Immunphänotypisierung bewiesen werden muss. Auf eine Knochenmarkpunktion kann verzichtet werden, sie liefert keine zusätzlichen diagnostischen oder prognostischen Ergebnisse.

Immunphänotypisierung

Immunphänotyp ähnelt CLL

Der Immunphänotyp bei MBL entspricht meist dem der CLL und wird unter Berücksichtigung abweichender Befunde in drei Subgruppen unterteilt (Shim et al. 2013, Rawstron et al. 2012) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: MBL-Subgruppen und Immunphänotyp

MBL-Subgruppe

Immunphänotyp

CLL-Typ

CD19+, CD5+, CD20dim

Atypischer CLL-Typ MBL

CD19+, CD5+, CD20bright

Nicht CLL-Typ (CD5-)

CD19+, CD5-, CD20bright

Chromosomenanalyse

Entsprechend der Ähnlichkeit zur CLL zeigt die MBL chromosomale Aberrationen, die auch bei CLL beobachtet werden. Am häufigsten sind darunter hetero- und homozygote 13q-Deletionen (44%), jedoch wurden auch Veränderungen wie Trisomie 12 und 17p-Deletionen nachgewiesen (Fazi et al. 2011, Kern et al. 2012).  Bei der niedrig-zelligen CLL-Typ MBL ist diese Untersuchung nicht indiziert.

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

Bei der atypischen CLL-Typ MBL und der nicht-CLL-Typ MBL (CD5-) sollte mittels FISH das Vorliegen einer t(11;14)(q13;q32) untersucht werden, um ein Mantelzelllymphom auszuschließen.

Molekulargenetik

Derzeit existieren keine für MBL-spezifischen molekularen Marker. Wie bei der CLL finden sich auch bei der MBL klonale B-Zell-Rezeptor-Rearrangements. Ein mutierter IGHV-Status findet sich bei 75-90% der MBL und damit häufiger als bei der CLL. Die für CLL typischen somatischen Mutationen in den Genen NOTCH1, SF3B1, ATM und TP53 finden sich auch bei MBL, jedoch mit geringerer Häufigkeit als bei der CLL. Diese Analysen sind nicht indiziert bei klassischer MBL.

Prognose bei monoklonaler B-Zelllymphozytose

Genetische Prognosefaktoren noch nicht gut untersucht

Der genetische Hintergrund der MBL ist noch nicht so gut untersucht wie bei der CLL, bei der die zytogenetischen Aberrationen nach der FISH-Analyse einen wichtigen Prognoseparameter darstellen. Parameter, die bei einer CLL mit einem günstigen bzw. intermediärem Risikoprofil assoziiert sind (alleinige 13q-Deletion, mutierter IGHV-Status bzw. normaler Karyotyp, Trisomie 12), finden sich häufiger bei MBL als bei CLL (Lanasa et al. 2011, Kern et al. 2012). Hingegen finden sich die bei CLL als prognostisch ungünstig bekannten 11q- und 17p-Deletionen, IGH-Translokationen sowie TP53-Mutationen und ein positiver ZAP70-Status (>20% der Zellen) in der Immunphänotypisierung bei MBL seltener als bei der CLL (Rossi et al. 2009, Kern et al. 2012). Ein Zusammenhang zwischen bestimmten chromosomalen Aberrationen und einem früheren Übergang in eine CLL ist bisher nicht beschrieben, jedoch korrelieren die prognostisch ungünstigen Veränderungen mit einer kürzeren Zeit bis zur Behandlung (Fazi et al. 2011, Kern et al. 2012, Vardi et al. 2013).

Ein Progress einer „low-count“ MBL zu einer „high-count“ MBL und CLL ist extrem selten. Jedoch zeigten insbesondere Frauen mit einer „low-count“ MBL ein erhöhtes Sterberisiko insbesondere aufgrund von Infektionen. Das könnte ein Marker dafür sein, dass durch die „low count“ MBL das Immunsystem beeinträchtigt wird (Criado eta al 2018)

Ca. 1-2% der „high-count“ MBL entwickeln sich pro Jahr zu einer CLL. Neuere Studien zeigten, dass Mutationen in den „driver“ Genen sowohl bei der MBL als auch bei der CLL in gleicher Häufigkeit vorkommen, mit Ausnahme von Mutationen in NOTCH1, TP53 und XPO1, welche bei der MBL seltener vorliegen. Mutationen können schon im frühen Stadium der MBL nachgewiesen werden und sind mit einer kürzeren Zeit bis zur Therapie-Notwendigkeit assoziiert (Barrio et al. 2017).

Klinischer Verlauf hängt von Lymphozytenzahl bei Diagnose ab

Der klinische Verlauf der MBL scheint davon abzuhängen, ob die MBL bei der Abklärung einer Lymphozytose detektiert oder zufällig während eines Screenings von Personen mit relativ niedrigen Lymphozytenzahlen (“low-count” MBL, Lymphozyten: <1,2x109/l) identifiziert wird. Während bei Nachweis einer „low-count" MBL nur ein sehr geringes Risiko einer Progression zu einer CLL besteht, gehen pro Jahr ca. 1-2% der Fälle mit einer „high-count“ MBL (vor allem CLL-like MBL; Lymphozyten: >3,7x109/l) in eine CLL über (Rossi et al. 2009, Shanafelt et al. 2010, Shim et al. 2013, Vardi et al. 2013).

Empfehlung

Abhängig vom Leukozytenwert sollte bei Patienten mit einer MBL vom CLL-Typ, ähnlich wie bei Patienten mit einem Frühstadium einer CLL, einmal jährlich neben der Anamnese auch eine genaue Blutuntersuchung durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer CLL-atypischen MBL bzw. einer CD5-negativen MBL, wird eine Untersuchung alle 6-12 Monate empfohlen (Rawstron et al. 2009, Shanafelt et al. 2010).

Referenzen

Barrio S et al. Genomic characterization of high-count MBL cases indicates that early detection of driver mutations and subclonal expansion are predictors of adverse clinical outcome. Leukemia 2017;31(1):170-176.

Criado I et al. Low-count monoclonal B-cell lymphocytosis persists after seven years of follow up and is associated with a poorer outcome. Haematologica 2018;103(7):1198-1208.

Fazi C et al. General population low-count CLL-like MBL persists over time without clinical progression, although carrying the same cytogenetic abnormalities of CLL. Blood 2011;118(25):6618-6625.

Kern W et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis is closely related to chronic lymphocytic leukaemia and may be better classified as early-stage CLL. Br J Haematol 2012;157(1):86-96.

Lanasa MC et al. Immunophenotypic and gene expression analysis of monoclonal B-cell lymphocytosis shows biologic characteristics associated with good prognosis CLL. Leukemia 2011;25(9):1459-1466.

Rawstron AC et al. Monoclonal B-cll lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-583.

Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Hematology 2009 (1): 430-439.

Rawstron AC et al. Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal B-lymphocyte expansion. Blood 2002;100(7):2289-2290.

Rossi D et al. The prognosis of clinical monoclonal B cell lymphocytosis differs from prognosis of Rai 0 chronic lymphocytic leukaemia and is recapitulated by biological risk factors. Br J Haematol 2009;146(1):64-75.

Shanafelt TD et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010;24(3):512-520.

Shim YK et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis in healthy blood donors: an unexpectedly common finding. Blood 2014;123(9):1319-1326.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Vardi A et al. Immunogenetics shows that not all MBL are equal: the larger the clone, the more similar to CLL. Blood 2013;121(22):4521-4528.