Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
    nein
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ

Lässt sich im peripheren Blut bei ansonsten gesunden Individuen eine kleine Population zirkulierender monoklonaler B-Zellen (< 5 x 109/L) nachweisen, spricht man von einer monoklonalen B-Zell-Lymphozytose (MBL). Diese wird als Vorstufe zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) angesehen und weist in diversen Bereichen Parallelen auf (Shanafelt et al. 2010, Vardi et al. 2013, Kern et al. 2012).

Mit Ausnahme von Familien mit gehäuftem Vorkommen von CLL, bei welchen 10% aller Individuen eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose entwickeln, ist die monoklonale B-Zell-Lymphozytose bei unter 40-Jährigen sehr selten (Rawstron et al. 2002). Männer haben gegenüber Frauen ein 1,5-2 fach erhöhtes Risiko, eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose zu entwickeln (Shim et al. 2013). Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter für beide Geschlechter von ~2% im Alter zwischen 40-59 Jahren auf über 5% bei Menschen im Alter über 60 Jahren an (Kern et al. 2012). Somit ist die Häufigkeit der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose im Alter 100 x höher als die der CLL (Fazi et al. 2011).

Klassifikation der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose

Die monoklonale B-Zell-Lymphozytose zählt laut WHO-Klassifikation 2017 zu den reifen B-Zellneoplasien und wird hier der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugeordnet. Je nach Phänotyp unterscheidet man drei Arten von monoklonaler B-Zell-Lymphozytose : CLL-Typ, atypischen CLL-Typ und den nicht-CLL-Typ. Am häufigsten kommt mit etwa 75% aller Fälle die monoklonale B-Zell-Lymphozytose vom CLL-Typ vor.


MBL WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017)

Reife B-Zell Neoplasie

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL): CLL-Typ, atypischer CLL-Typ, nicht-CLL-Typ

Die CLL-Typ MBL wird zudem nach der Größe der monoklonalen B-Zellpopulation im peripheren Blut in eine niedrig-zellige („low-count“, <0,5 x 109/L) und eine hoch-zellige („high-count“, ≥0,5 x 109/L ) Form weiter unterteilt. Bei der niedrig-zelligen Variante kommt es selten zu einer Progression in eine CLL. Die Lebenserwartung entspricht der Normalbevölkerung, weshalb keine regelmäßigen Verlaufskontrollen empfohlen werden. Im Gegensatz dazu zeigt die hoch-zellige monoklonale B-Zell-Lymphozytose sehr ähnliche phänotypische und (molekular-)genetische Eigenschaften wie eine CLL im Rai-Stadium 0, so dass regelmäßige jährliche Verlaufskontrollen empfohlen werden. Das Progressionsrisiko in eine CLL liegt dabei bei 1-2% pro Jahr (Fazi et al. 2011; Rawstron et al. 2008).

Diagnostische Methoden bei monoklonaler B-Zell-Lymphozytose

Prognose bei monoklonaler B-Zell-Lymphozytose

Genetische Prognosefaktoren noch nicht gut untersucht

Der genetische Hintergrund der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose ist noch nicht so gut untersucht wie bei der CLL, bei der die zytogenetischen Aberrationen nach der FISH-Analyse einen wichtigen Prognoseparameter darstellen. Parameter, die bei einer CLL mit einem günstigen bzw. intermediärem Risikoprofil assoziiert sind (alleinige 13q-Deletion, mutierter IGHV-Status bzw. normaler Karyotyp, Trisomie 12), finden sich häufiger bei der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose als bei CLL (Lanasa et al. 2011, Kern et al. 2012). Hingegen finden sich die bei CLL als prognostisch ungünstig bekannten 11q- und 17p-Deletionen, IGH-Translokationen sowie TP53-Mutationen und ein positiver ZAP70-Status (>20% der Zellen) in der Immunphänotypisierung bei monoklonaler B-Zell-Lymphozytose seltener als bei der CLL (Rossi et al. 2009, Kern et al. 2012). Ein Zusammenhang zwischen bestimmten chromosomalen Aberrationen und einem früheren Übergang in eine CLL ist bisher nicht beschrieben, jedoch korrelieren die prognostisch ungünstigen Veränderungen mit einer kürzeren Zeit bis zur Behandlung (Fazi et al. 2011, Kern et al. 2012, Vardi et al. 2013).

Ein Progress einer „low-count“ MBL zu einer „high-count“ MBL und CLL ist extrem selten. Jedoch zeigten insbesondere Frauen mit einer „low-count“ MBL ein erhöhtes Sterberisiko insbesondere aufgrund von Infektionen. Das könnte ein Marker dafür sein, dass durch die „low count“ MBL das Immunsystem beeinträchtigt wird (Criado eta al 2018).

Ca. 1-2% der „high-count“ MBL entwickeln sich pro Jahr zu einer CLL. Neuere Studien zeigten, dass Mutationen in den „driver“ Genen sowohl bei der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose als auch bei der CLL in gleicher Häufigkeit vorkommen, mit Ausnahme von Mutationen in NOTCH1TP53 und XPO1, welche bei der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose seltener vorliegen. Mutationen können schon im frühen Stadium der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose nachgewiesen werden und sind mit einer kürzeren Zeit bis zur Therapie-Notwendigkeit assoziiert (Barrio et al. 2017).


Klinischer Verlauf hängt von Lymphozytenzahl bei Diagnose ab

Der klinische Verlauf der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose scheint davon abzuhängen, ob die MBL bei der Abklärung einer Lymphozytose detektiert oder zufällig während eines Screenings von Personen mit relativ niedrigen Lymphozytenzahlen (“low-count” MBL, Lymphozyten: <1,2x109/l) identifiziert wird. Während bei Nachweis einer „low-count" MBL nur ein sehr geringes Risiko einer Progression zu einer CLL besteht, gehen pro Jahr ca. 1-2% der Fälle mit einer „high-count“ MBL (vor allem CLL-like MBL; Lymphozyten: >3,7x109/l) in eine CLL über (Rossi et al. 2009, Shanafelt et al. 2010, Shim et al. 2013, Vardi et al. 2013).

Empfehlung

Abhängig vom Leukozytenwert sollte bei Patienten mit einer monoklonalen B-Zell-Lymphozytose vom CLL-Typ, ähnlich wie bei Patienten mit einem Frühstadium einer CLL, einmal jährlich neben der Anamnese auch eine genaue Blutuntersuchung durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer CLL-atypischen MBL bzw. einer CD5-negativen MBL, wird eine Untersuchung alle 6-12 Monate empfohlen (Rawstron et al. 2009, Shanafelt et al. 2010).

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