Morbus Waldenström / Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL)
- Methode:
- Antikoagulans:
- Empfehlung:
- Methode:Zytomorphologie
- Antikoagulans:EDTA
- Empfehlung:obligat
- Methode:Immunphänotypisierung
- Antikoagulans:EDTA oder Heparin
- Empfehlung:obligat
- Methode:Chromosomenanalyse
- Antikoagulans:Heparin
- Empfehlung:fakultativ
- Methode:FISH
- Antikoagulans:EDTA oder Heparin
- Empfehlung:fakultativ
- Methode:Molekulargenetik
- Antikoagulans:EDTA oder Heparin
- Empfehlung:obligat
Bei Morbus Waldenström handelt es sich um eine seltene lymphoproliferative Erkrankung, die durch die übermäßige Produktion von monoklonalen IgM-Antikörpern gekennzeichnet ist. Auf Basis der aktuellen Leitlinien und des aktuellen Forschungsstandes ergeben sich verschiedene diagnostische Empfehlungen für Patienten mit Morbus Waldenström. Wir haben Ihnen die wichtigsten Infos zur Klassifikation und den diagnostischen Methoden am MLL zusammengefasst. Zudem haben wir weiterführende Links zur Prognose und Therapie bei Morbus Waldenström zusammengestellt.
Morbus Waldenström: Klassifikation
Der Morbus Waldenström (auch Waldenströms Makroglobulinämie) ist eine seltene chronische lymphoproliferative Erkrankung, die meist indolent verläuft. Nur 10-15% der Patienten zeigen eine schnellere Progression der Erkrankung. Nach der WHO-Klassifikation von 2022 wird der Morbus Waldenström den reifen B-Zellneoplasien und hier den lymphoplasmozytischen Lymphomen (LPL) zugeordnet. Die WHO unterscheidet 2 Subtypen von LPL, wovon Morbus Waldenström / IgM-LPL die weit häufigere ist. Nicht-Morbus Waldenström-LPL machen nur etwa 5% der LPL aus. Zu ihnen gehören Fälle mit IgG- oder IgA-monoklonalen Proteinen, nicht-sekretorische LPL und IgM-LPL ohne Knochenmarkbeteiligung (WHO 2022).
Charakteristisch und Diagnose-definierend sind eine lymphoplasmozytäre Infiltration des Knochenmarks sowie ein monoklonales Immunglobulin M (IgM). Ursprung der pathologischen Zellpopulation sind vermutlich B-Zellen, die noch keinen Isotypwechsel, jedoch bereits die Reaktion im Keimzentrum durchlaufen haben.
Die Labordiagnose IgM-MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) entwickelt sich mit einer Progressionsrate von 1,5-2% pro Jahr zu einem Morbus Waldenström (Kyle et al. 2003, Bustoros et al. 2019). Die IgM-MGUS ist definiert durch eine monoklonale IgM-Konzentration im Serum von unter 30 g/l sowie weniger als 10% Plasmazellen im Knochenmark (WHO 2022). 6q-Deletionen, die charakteristisch für Morbus Waldenström sind (siehe auch Chromosomenanalyse) stellen einen Risikofaktor für die Transformation eines IgM-MGUS in den Morbus Waldenström dar (Paiva et al. 2015, Guerrera et al. 2018).
Tabelle 1: Klassifikation von Morbus Waldenström und verwandten Erkrankungen nach Europäischem Konsortium für Morbus Waldenström (Dogliotti et al. 2023)
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Monokolonales IgM-Protein |
Knochenmarkinfiltration |
IgM-bedingte Symptome |
Symptome aufgrund einer Tumorinfiltration |
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Symptomatischer WM |
+ |
+ |
+ |
+ |
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Asymptomatischer WM |
+ |
+ |
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IgM-bedingte Erkrankungen |
+ |
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+ |
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IgM-MGUS |
+ |
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Morbus Waldenström: Diagnostische Methoden
In der Diagnostik der verschiedenen Lymphomentitäten ist die Zytomorphologie und Histologie für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. Zum einen ermöglicht die Beurteilung des Blut- und Knochenmarkausstrichs eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphomauschwemmung besteht oder möglich ist. Auch für die Beurteilung des Reifegrads der Lymphome sind Zytomorphologie und Histologie nützlich.
Die Immunphänotypisierung erlaubt bei Lymphomen eine eindeutige Festlegung der Linienzugehörigkeit zur T- oder B-Linie. Ferner ist die multiparametrische Durchflusszytometrie oftmals zur Abgrenzung zwischen verschiedenen Lymphomentitäten unverzichtbar.
Die neoplastischen Zellen exprimieren pan-B-Zellmarker (CD19, CD20, CD79, CD22), wobei CD22 in der Regel nur schwach exprimiert wird. Die Lymphomzellen sind meist positiv für die Marker CD25, CD27, FMC7, CD52, CD38 und exprimieren IgM. Typischerweise sind die entarteten Zellen negativ für CD5, CD10, CD103 und CD23. BCL2 wird in der überwiegenden Mehrheit der Fälle exprimiert (98%) und stellt ein potentielles therapeutisches Ziel dar (Paiva et al. 2014, Swerdlow et al. 2017, Dimopoulos & Kastritis 2019, WHO 2022).
Die häufigste chromosomale Veränderung beim Morbus Waldenström stellt eine Deletion im langen Arm von Chromosom 6 (del(6q)) dar. Die minimal deletierte Region umfasst verschiedene Gene, die für die Pathogenese und Pathobiologie wichtig sind, hierbei handelt es sich um regulatorische Faktoren des NFкB-Signalweges (TNFAIP3, HIVEP2), der Apoptose (FOXO3) und der Plasmazelldifferenzierung (PRDM1) sowie um den BTK-Regulator IBTK, den BCL2-Regulator BCLAF1 und das ARID1B-Gen (Guerrera et al. 2018, Treon et al. 2020). Die del(6q) tritt etwa bei der Hälfte aller Patienten auf (Braggio et al. 2012), ist jedoch nicht spezifisch für den Morbus Waldenström.
Ein Zugewinn des kurzen Arms von Chromosom 6 (6p-Zugewinn) findet sich als zweithäufigste chromosomale Aberration. Sie kann sich beispielsweise durch die Bildung eines Isochromosoms 6p ergeben (Braggio et al. 2009). Der 6p-Zugewinn tritt jedoch ausschließlich in Kombination mit einer 6q-Deletion auf. Charakteristisch für den Morbus Waldenström scheinen ganze bzw. partielle Zugewinne von Chromosom 4 sowie ein Zugewinn des langen Arms von Chromosom 8 zu sein. Außerdem treten interstitielle Deletionen im langen Arm von Chromosom 13 auf, wobei dieselbe minimal deletierte Region wie bei der CLL betroffen ist. Patienten mit Morbus Waldenström können Zugewinne der Chromosomen 3 und 18 aufweisen, die auch bei Patienten mit MZL und CLL beschrieben sind (Braggio et al. 2009, Braggio et al. 2012).
Mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung können die häufigsten chromosomalen Veränderungen beim Morbus Waldenström untersucht werden (Zugewinne der Chromosomen 3, 4 und 18, Deletion im langen Arm von Chromosom 6, Zugewinn des langen Arms von Chromosom 8, Deletionen im langen Arm von Chromosom 13; siehe auch Abschnitt „Chromosomenanalyse“). Während Rearrangements des IGH-Locus im Vergleich zu anderen reifen B-Zellneoplasien bei Morbus Waldenström sehr selten auftreten (Braggio et al. 2012), sind ATM-Deletionen (del(11q)) bei 7% der Patienten und TP53-Deletionen (del(17p)) bei 8% der Patienten nachweisbar und können ebenfalls mittels FISH-Analysen detektiert werden. Die Deletion des TP53-Gens ist mit einem eher ungünstigen Verlauf assoziiert (Nguyen-Khac et al. 2013).
Molekulargenetisch ist beim Morbus Waldenström die L265P-Mutation im MYD88-Gen charakteristisch, jedoch nicht spezifisch. Diese Mutation tritt bei etwa 90% aller lymphoplasmozytischen Lymphome auf. Auch bei Patienten mit IgM-MGUS wurde sie in geringerer Frequenz als beim Morbus Waldenström festgestellt (Treon et al. 2012, Varettoni et al. 2013). MYD88-Mutationen bei IgM-MGUS stellen einen unabhängigen Risikofaktor für die Krankheitsprogression dar (Varettoni et al. 2013). Bei Morbus Waldenström ist das Vorliegen einer Mutation im MYD88-Gen gegenüber dem MYD88-Wildtyp mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert (Treon et al. 2014, Treon et al. 2018).
Neben der charakteristischen MYD88 L265P-Mutation kommt bei etwa 30% der Patienten mit Morbus Waldenström die nonsense S338X-Mutation im CXCR4-Gen vor (Hunter et al. 2014). Weitere nonsense und frameshift Mutationen sind bekannt (Poulain et al. 2016). Bei anderen reifen B-Zellneoplasien treten diese Mutationen bei weniger als 10% der Patienten auf. Damit ist die CXCR4-Mutation relativ spezifisch für den Morbus Waldenström (Treon et al. 2020). Eine CXCR4-Mutation und eine klonale del(6q) schließen sich gegenseitig aus, stattdessen finden sich fokale, subklonale Deletionen pathogenetisch relevanter Gene, die auf Chromosom 6q lokalisiert sind (Abb. 1) (Guerrera et al. 2018).
CXCR4-Mutationen treten beinahe ausschließlich zusammen mit einer MYD88-Mutation auf (Hunter et al. 2017, WHO 2022). Der Genotyp MYD88 WT (Wildtyp) und CXCR4 MUT (Mutation) ist zwar beschrieben, tritt aber nur sehr selten auf (Hunter et al. 2018, Kaiser et al. 2021).
Morbus Waldenström: Prognose
Eine Risikoeinschätzung zur Prognose kann mit den beiden Scores „International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (ISSWM) (Morel et al. 2009) und „revised international prognostic score system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (rIPSSWM) (Kastritis et al. 2019) getroffen werden.
Prognostisch relevante Genmutationen bzw. Chromosomenaberrationen werden in beiden Scores nicht berücksichtigt. Eine Übersicht zur Risikoeinschätzung und Monitorstrategien bieten die Richtlinien des „National Comprehensive Cancer Network (NCCN)“ von Kumar et al. (Kumar et al. 2024).
Morbus Waldenström: Therapie
Bis zu 30% der Patienten weisen bei Diagnose keine Symptome auf. Diese Gruppe wird dem asymptomatischen bzw. schwelenden („smoldering“) Morbus Waldenström (SMW) zugeteilt (Pophali et al. 2019). Die Rate der Progression zum symptomatischen Morbus Waldenström beträgt 12% pro Jahr (Bustoros et al. 2019). Für diese Patienten besteht die Notwendigkeit eines engmaschigen Monitorings. Das Risiko für die Progression in einen symptomatischen Morbus Waldenström lässt sich mithilfe eines Online-Tools ermitteln. Relevant für das Therapieansprechen sind CXCR4-Mutationen, die in MYD88 L265P-mutierten Patienten das Ansprechen auf BTK-Inhibitoren negativ beeinflussen können (Treon et al. 2015, Treon et al. 2018, Tam et al. 2020). Bei symptomatischen Patienten spielt die genetische Charakterisierung in der Therapiewahl eine zunehmend wichtigere Rolle. Eine Übersicht zu Therapiealgorithmen ist in der Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström (Lymphoplasmozytisches Lymphom) zu finden sowie in einem klinischen Update von M. Gertz (Gertz 2023) und den NCCN-Guidelines (Kumar et al. 2024). Eine Übersicht zum Therapiemanagement mit BTK-Inhibitoren bietet zudem Buske et al. (Buske et al. 2023).
Stand: Mai 2024