• Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Der Morbus Waldenström (auch Waldenströms Makroglobulinämie) ist eine seltene chronische lymphoproliferative Erkrankung, die meist indolent verläuft. Nur 10-15% der Patienten zeigen eine schnellere Progression der Erkrankung. Die Inzidenz beträgt 3:1.000.000. Männer erkranken etwa doppelt so häufig wie Frauen, wobei insbesondere ältere Menschen (>65 Jahre) betroffen sind.

Klassifikation von Morbus Waldenström

Nach der WHO-Klassifikation von 2017 wird der Morbus Waldenström den reifen B-Zellneoplasien und hier den lymphoplasmozytischen Lymphomen (LPL) zugeordnet. Charakteristisch und auch Diagnose-definierend für Morbus Waldenström sind eine lymphoplasmozytäre Infiltration des Knochenmarks sowie ein monoklonales Immunglobulin M (IgM). Ursprung der pathologischen Zellpopulation sind vermutlich B-Zellen, die noch keinen Isotypwechsel jedoch bereits die Reaktion im Keimzentrum durchlaufen haben.


Morbus Waldenström WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017)

Reife B-Zellneoplasie

Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL)
- Morbus Waldenström

Morbus Waldenström kann aus IgM-MGUS entstehen

Die Labordiagnose IgM-MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) entwickelt sich mit einer Progressionsrate von 1,5-2% pro Jahr zu einem Morbus Waldenström (Kyle et al. 2003, Bustoros et al. 2019). Die IgM-MGUS ist definiert durch eine monoklonale IgM-Konzentration im Serum von unter 30 g/L sowie weniger als 10% Plasmazellen im Knochenmark (Swerdlow et al. 2017). 6q-Deletionen, die charakteristisch für Morbus Waldenström sind (siehe auch Chromosomenanalyse) stellen einen Risikofaktor für die Transformation eines IgM-MGUS in den Morbus Waldenström dar (Paiva et al. 2015, Guerrera et al. 2018).

Fakten

>90%

der Patienten hat eine MYD88-Mutation

(Treon et al. 2012)

Diagnostische Methoden bei Morbus Waldenström

Prognose bei Morbus Waldenström

Das 2009 eingeführte „International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (ISSWM) teilte den Morbus Waldenström unter Berücksichtigung der prognostischen Parameter Alter, ß2-Mikroglobulin-Spiegel, Zytopenien und Höhe der Gammopathie in drei Risikogruppen ein (Morel et al. 2009).

2019 wurde der Score überarbeitet und berücksichtigt nun neben dem Alter den ß2-Mikroglobulin-Spiegel, den LDH-Wert und die Serumalbumin-Konzentration. Je nach Alter des Patienten wird jeder Parameter mit bis zu 2 Risikopunkten gewichtet. Die Einteilung nach dem „revised international prognostic score system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (rIPSSWM) erfolgt nun in 5 Risikogruppen (Kastritis et al. 2019), siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Ermittlung des rIPSSWM und Prognose der unterschiedlichen Risikogruppen

Risikofaktor

Risikopunkte

Alter  < 65

0

Alter 66-75

1

Alter  > 75

2

β2-Microglobulin >4 mg/L

1

LDH  > 250 IU/L

1

Serumalbumin <3,5  g/dL

1

Risikogruppe

Risikopunkte

5-Jahres Überlebensrate

10-Jahres Überlebensrate

Sehr niedrig

0>

95%

84%

Niedrig

1

86%

59%

Intermediär

2

78%

37%

Hoch

3

47%

19%

Sehr hoch

4-5

36%

9%

Die Daten, die dem rIPSSWM zugrunde liegen, wurden, im Gegensatz zu dem ISSWM (Morel et al. 2009), nach Einführung der kombinierten Immunchemotherapie mit Rituximab erhoben (Kastritis et al. 2019). Prognostisch relevante Genmutationen bzw. Chromosomenaberrationen werden auch im rIPSSWM nicht berücksichtigt.

Mutationen von MYD88 und CXCR4 und TP53-Veränderungen sind prognostisch relevant

Das Vorliegen einer Mutation im MYD88-Gen ist gegenüber dem MYD88-Wildtyp mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert (Treon et al. 2014 (1), Treon et al. 2018 (1)). Auch das klinische Erscheinungsbild wird durch die MYD88 L265P-Mutation beeinflusst, so haben Patienten mit der Mutation gegenüber MYD88-Wildtyp eine höhere Knochenmark-Infiltration und höhere IgM-Level im Serum (Treon et al. 2014 (1)).

CXCR4-Mutationen beeinflussen ebenfalls das klinische Erscheinungsbild, insbesondere Fälle mit CXCR4 nonsense Mutationen zeigen eine Assoziation zu einer erhöhten Knochenmark-Infiltration und erhöhten IgM-Werten, auch weist ein größerer Anteil von Patienten mit diesem Genotyp bei Diagnosestellung eine symptomatische Hyperviskosität auf. Während eine CXCR4-Mutation das Gesamtüberleben nicht zu beeinflussen scheint (Treon et al. 2014 (1), Treon et al. 2020), zeigt sich ein verringertes Ansprechen und progressionsfreies Überleben unter Therapie mit BTK-Inhibitoren (vgl. auch Therapie). Unter Berücksichtigung des negativen Einflusses eines MYD88-Wildtyps auf das Überleben sowie der Therapieresistenz gegenüber BTK-Inhibitoren durch eine CXRC4-Mutation stellt der Genotyp MYD88-mutiert und CXCR4-Wildtyp die günstigste Konstellation bei Morbus Waldenström dar (vgl. auch Abbildung 1) (Hunter et al. 2017). Dies hat auch therapeutische Konsequenzen (u.a. Treon et al. 2020).

Mutationen und/oder Deletionen des TP53-Gens gehen mit einer ungünstigen Prognose einher (Poulain et al. 2017, Gustine et al. 2019, Treon et al. 2020), werden in der klinische Routine jedoch bislang nur selten evaluiert (Dimopoulos & Kastritis 2019).


Prognoseberechnung bei Morbus Waldenström

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des ISSWM-Scores. Der rIPSSWM-Score kann anhand von Tabelle 1 bestimmt werden.

Therapie bei Morbus Waldenström

Engmaschiges Monitoring bei asymptomatischem Morbus Waldenström

Basierend auf der Therapieindikation lassen sich beim Morbus Waldenström zwei Subgruppen unterscheiden. Bis zu 30% der Patienten weisen bei Diagnose keine Symptome auf, die Gruppe wird daher dem asymptomatischen bzw. schwelenden („smoldering“) Morbus Waldenström (SMW) zugeteilt (Pophali et al. 2019). Die Rate der Progression zum symptomatischen Morbus Waldenström beträgt 12% pro Jahr (Bustoros et al. 2019).

Für diese Patienten besteht die Notwendigkeit eines engmaschigen Monitorings. Das Risiko für die Progression in einen symptomatischen Morbus Waldenström lässt sich mithilfe eines Online-Tools ermitteln. Dem Modell liegt eine Studie zum Progressionsrisiko von 439 Patienten mit asymptomatischem Morbus Waldenström zugrunde, zu dem die Autoren sowohl Fälle mit IgM-MGUS als auch mit SWM zählten. Als unabhängige Risikofaktoren wurden identifiziert: eine Knochenmark-Infiltration ≥70%, ein IgM-Proteinlevel ≥4.500 mg/dL, β2-Mikroglobulin ≥4,0 mg/dL sowie Albumin ≤3,5 g/dL. Die Patienten konnten in drei Risikogruppen mit signifikanten Unterschieden in der „Time To Progression“ (TTP) eingeteilt werden. Für Patienten mit niedrigem Risiko beträgt die TTP 9,3 Jahre, bei intermediärem Risiko 4,8 Jahre und für Patienten in der Hochrisikogruppe 1,8 Jahre. Die Patienten mit hohem Progressionsrisiko wiesen auch hinsichtlich des krankheitsspezifischen Überlebens eine schlechtere Prognose auf (Bustoros et al. 2019). Für insgesamt 106 der Patienten war auch der MYD88-Mutationsstatus bekannt. Der MYD88-Wildtyp war ebenfalls ein Faktor für ein erhöhtes Progressionsrisiko (Bustoros et al. 2019). Eine weitere Studie identifizierte auch CXCR4-Mutationen als Risikofaktor für die Progression eines asymptomatischen Morbus Waldenström (Varettoni et al. 2017).


Therapie des symptomatischen Morbus Waldenström

In der Therapie des Morbus Waldenström ist neben der Reduktion der Tumorlast auch die Kontrolle der Symptomatik eine wesentliche Zielsetzung (Dimopoulos & Kastritis 2019). Diese kann sich zum einen durch das IgM-Paraprotein ergeben (z.B. Neuropathie, Kryoglobulinämie, Hyperviskositiät, Amyloidose) und zum anderen durch den Befall des hämatopoetischen Gewebes (z.B. Zytopenien, Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie) (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018, Dimopoulos & Kastritis 2019). Da komplette Remissionen (CR, complete remission) beim Morbus Waldenström nur in seltenen Fällen erreicht werden (Dimopoulos & Kastritis 2019), wurden andere Kenngrößen zur Beurteilung des Therapieansprechens etabliert, diese sind in Tabelle 2 gelistet. Als „major response” wird ein mindestens partielles Ansprechen gewertet (CR, VPGR und PR, siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Definition der verschiedenen Ansprechkategorien beim Morbus Waldenström

nach Konsensus des 6. Internationalen Workshops zu der Waldenström Makroglobulinämie (IWWM-6)
(Auswahl nach Owen et al. 2013)

 

CR (complete remission)

VGPR (very good partial response)

PR (partial response)

MR (minor response)

IgM Nachweis

In Immunfixation kein monoklonales IgM nachweisbar

Monoklonales IgM nachweisbar

Monoklonales IgM nachweisbar

Monoklonales IgM nachweisbar

Serum IgM-Level

Normal

≥90% Reduktion ausgehend vom Befund vor Therapie

≥50% - <90% ausgehend vom Befund vor Therapie

≥25% - <50% ausgehend vom Befund vor Therapie

Extramedulläre Erkrankung

Sofern vor Therapiebeginn vorhanden, komplette Rückbildung der Lymphadenopathie/ Splenomegalie

Sofern vor Therapiebeginn vorhanden, komplette Auflösung von Lymphadenopathie/ Splenomegalie

Sofern vor Therapiebeginn vorhanden, Reduktion von Lymphadenopathie/ Splenomegalie

 

Krankheitszeichen/-Symptome

 

Abwesenheit neuer Krankheitszeichen od. –Symptome

Abwesenheit neuer Krankheitszeichen od. –Symptome

Abwesenheit neuer Krankheitszeichen od. –Symptome

Knochenmark-Morphologie

Normal (Aspirat und Biopsat)

 

 

 

Für die Therapie des Morbus Waldenström stehen verschiedene zielgerichtete Therapeutika bzw. Therapieregime zur Verfügung. Den gegenwärtigen Goldstandard für die Induktionstherapie für körperlich fitte Patienten stellen Rituximab-basierte Therapien dar. Der anti-CD20-Antikörper wird dabei kombiniert mit Chemotherapeutika, meist Bendamustin oder Dexamethason/Cyclophosphamid (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018).

Besteht keine Eignung für eine Chemoimmuntherapie, stellt die Monotherapie mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib eine Therapieoption dar (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018). Sowohl in der Erstlinie (Treon et al. 2018 (2)), als auch bei vorbehandelten refraktären/rezidivierten Patienten (Treon et al. 2015 (1), Treon et al. 2021) ist Ibrutinib sehr aktiv und zeigt Gesamtansprechraten von über 90% und eine „major response“ >70% (Treon et al. 2015 (1), Treon et al. 2018 (2), Treon et al. 2021, Owen 2021). Der Zweitgenerations-BTK-Inhibitor Zanubrutinib weist ähnliche hohe Gesamtansprechraten auf (Trotman et al. 2020, Tam et al. 2020, Kapoor & Treon 2020). Der direkte Vergleich zwischen Ibrutinib und Zanubrutinib zeigte, dass im Trend mehr Patienten eine sehr gute partielle Remission (VGPR) erreichten und die Toxizität von Zanubrutinib, mit Ausnahme von Neutropenien, deutlich verringert ist (Tam et al. 2020, Kapoor & Treon 2020, Owen 2021).

Bortezomib gehört zur Klasse der Proteasom-Inhibitoren und zeigt in Kombination mit Rituximab mit Gesamtansprechraten >80% ebenfalls eine gute Aktivität. Das Auftreten schwerer Neurotoxizität lässt sich durch wöchentliche subkutane Gabe reduzieren (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018).


Einfluss der Symptomatik auf die Therapiewahl

Bei der Wahl des geeigneten Therapieschemas muss neben Alter, Eignung für eine Chemoimmuntherapie und Komorbiditäten auch die Krankheits-assoziierte Symptomatik berücksichtigt werden (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018, Gertz 2018, Dimopoulos & Kastritis 2019).

Steht die Reduktion einer hohen Tumorlast im Vordergrund kann ein schnell wirkendes Therapieregime erwogen werden. Hierzu zählen Rituximab-basierte Therapieschemata (Dimopoulos & Kastritis 2019).

Sollte die Paraprotein-bedingte Symptomatik im Vordergrund stehen, kann bei Patienten mit Hyperviskositätssyndrom vor Induktion eine Plasmapherese durchgeführt werden (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018). Diese kann unter Umständen auch zur Senkung hoher IgM-Plasmaspiegel erwogen werden (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018). Unter Rituximab-Behandlung kann bei 30-80% der Patienten ein transienter IgM-Anstieg („IgM flare“) beobachtet werden, der eine möglicherweise bestehende Paraprotein-bedingte Symptomatik verschlimmern kann (Dimopoulos & Kastritis 2019). Da Bortezomib keinen transienten IgM-Anstieg verursacht und zur raschen Reduktion der IgM-Level führen kann (Dimopoulos & Kastritis 2019), profitieren insbesondere Patienten mit einem hohen Paraprotein (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018). Für Patienten mit kardialer Amyloidose ist Ibrutinib möglicherweise aufgrund des Risikos für Vorhofflimmern weniger zu bevorzugen (Dimopoulos & Kastritis 2019).


Einfluss von Genmutationen auf Therapiewahl

Die genetische Charakterisierung spielt in der Therapiewahl eine zunehmend wichtige Rolle. Insbesondere für die Ibrutinib-basierte Therapie ist der Einfluss der verschiedenen Genotypen beschrieben. Die MYD88-Mutationen, die in der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit Morbus Waldenström nachgewiesen werden können, vermitteln eine BTK-abhängige Aktivierung des NFкB-Signalweges, die als therapeutischer Angriffspunkt genutzt wird. Im Gegensatz dazu deutet die Mutationslandschaft bei Fällen mit Wildtyp-MYD88 darauf hin, dass der NFкB-Signalweg downstream der BTK aktiviert werden könnte (Hunter et al. 2018). Patienten mit unmutiertem MYD88 zeigen ein schlechtes Ansprechen sowie ein verringertes progressionsfreies Überleben unter Ibrutinib-Behandlung (Treon et al. 2015 (1), Treon et al. 2015 (2), Treon et al. 2021). CXCR4-Mutationen führen zur Aktivierung des AKT- und des ERK-Signalweges, die ebenfalls das Überleben der Tumorzellen fördern und sind assoziiert mit einem verringerten und/oder verzögerten Ansprechen unter Ibrutinib (Cao et al. 2015, Treon et al. 2015 (1), Treon et al. 2015 (2), Treon et al. 2018 (2), Treon et al. 2021). Daher ist bei geplanter Ibrutinib-Therapie die Bestimmung des MYD88-Mutationsstatus (Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström 2018) sowie des CXCR4-Mutationsstatus (Kumar et al. 2020) empfohlen (Treon et al. 2020).

Auch für andere Substanzklassen bzw. Therapiealgorithmen geben verschiedene Studien Hinweise auf einen (möglichen) Einfluss der MYD88- und CXCR4-Genotypen, einen Überblick gibt Tabelle 3.

Zwei Studien konnten beispielsweise zeigen, dass unter Behandlung mit Regimen, die auf den Proteasom-Inhibitoren Bortezomib bzw. Carfilzomib basieren, der Mutationsstatus von CXCR4 keinen Einfluss auf Ansprechraten, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben hatte (Treon et al. 2014 (2), Sklavenitis-Pistofidis et al 2018) (vgl. auch Tabelle 3). Zudem gibt es erste Hinweise darauf, dass unter Behandlung mit den BTK-Inhibitoren der zweiten Generation Acalabrutinib und Zanubrutinib auch bei Patienten mit MYD88-Wildtyp eine „major response“ erreichbar ist, die Raten betrugen 57% bzw. 50% (Owen et al. 2020, Dimopoulos et al. 2020, Owen 2021).

Tabelle 3: Einfluss des MYD88- und CXCR4-Mutationsstatus auf die Therapie

Übersicht nach Treon et al. 2020

Therapie

MYD88-Mutationsstatus

CXCR4-Mutationsstatus

Chemoimmuntherapie

Bendamustin-basierte Therapie

Prospektive Studie zu Bendamustin+Rituximab: Verkürztes PFS bei MYD88-Wildtyp

Retrospektive Studie: Kein Einfluss des MYD88-Mutationsstatus auf das Erreichen der Gesamtansprechrate, aber verkürztes PFS und verkürztes TTNT bei MYD88-Wildtyp

 

Retrospektive Studie zu Bendamustin+Rituximab: Kein nachweisbarer Einfluss des CXCR4-Mutationsstatus auf das PFS

Rituximab + Dexamethason + Cyclophosphamid

Retrospektive Studie: Kein Einfluss des MYD88-Mutationsstatus auf das Erreichen der Gesamtansprechrate, aber verkürztes PFS und TTNT bei MYD88-Wildtyp


BTK-Inhibitoren 

Ibrutinib Monotherapie

Prospektive Studie: Keine „major response“ und geringes PFS für Patienten mit MYD88-Wildtyp

Prospektive Studien: Geringere Ansprechraten („major response“ und VGPR), erhöhte Zeit bis zum Ansprechen und verkürztes PFS bei CXCR4-Mutation

Ibrutinib + Rituximab

 

Prospektive Studie: Weniger „major responses“ und VGPRs sowie verkürztes PFS bei CXCR4-Mutation

Zanubrutinib

 

Prospektive Studie (Interimergebnisse): Weniger „major responses“ und VGPRs bei CXCR4-Mutation

Proteasom-Inhibitoren 

Bortezomib-basierte Therapie

 

Retrospektive Studie: Kein Einfluss einer CXCR4-Mutation auf Ansprechraten, PFS und OS

Carfilzomib + Dexamethason + Rituximab

 

Prospektive Studie: Kein Einfluss einer CXCR4-Mutation auf Ansprechraten, PFS und OS

Ixazomib + Dexamethason + Rituximab

 

Prospektive Studie: verlängerte mediane Zeit bis zum Ansprechen bei CXCR4-Mutation, aber keine Unterschiede in Ansprechraten und PFS

mTOR-Inhibitor (Everolimus)

Prospektive Studie: Nichtansprechen von Patienten mit MYD88-Wildtyp

Prospektive Studie: Geringere Ansprechraten (Gesamtansprechen und „major response“) bei Patienten mit CXCR4-Mutation

BCL2-Inhibitor (Venetoclax)

 

Prospektive Studie (Interimergebnisse): Geringere Ansprechraten („major response“ und VGPR) bei CXCR4-Mutation

Abkürzungen/Definitionen: PR, Partielle Remission; VGPR, „very good partial remission“; „major response”, partielles oder besser als partielles Ansprechen; PFS, „progression free survival”, progressionsfreies Überleben; OS, „overall survival”, Gesamtüberleben; TTNT, „time to next treatment”

Das könnte Sie auch interessieren

Karriere

Als stark wachsendes innovatives medizinisches Labor sind wir immer auf der Suche nach klugen Köpfen, die uns helfen, Patienten auf der ganzen Welt die bestmögliche Diagnostik zu ermöglichen.

Mehr erfahren

Service

Sie haben Fragen zur Probeneinsendung, zu durchgeführten Analysen oder zum Befund? Hier finden Sie Kontaktdaten, Ansprechpartner und unsere FAQs mit den am häufigsten gestellten Fragen.

Mehr erfahren

Qualitätsmanagement

Bereits seit 2009 sind wir nach nationalen und internationalen Normen zertifiziert und erhalten seitdem diese Akkreditierungen erfolgreich aufrecht.

Mehr erfahren