Haarzellleukämie (HZL)

Wie für alle reifen B-Zellneoplasien sind die Methoden der Zytomorphologie und Histologie richtungsweisend für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik.

Im Ausstrich des peripheren Blutes oder des Knochenmarks bei HZL sind die neoplastischen Zellen klein bis mittelgroß, mit ovalen bis eingedellten, "nierenförmigen" Kernen mit blassem, glasigem Chromatin, das weniger verklumpt ist als das von normalen Lymphozyten. Die Nukleoli sind unauffällig oder nicht vorhanden. Das Zytoplasma ist unterschiedlich reichlich vorhanden und blassblau. Es weist die namensgebenden auffälligen und feinen zottenartigen (haarigen) Fortsätze auf, die sich in Umfangsrichtung befinden und kleine Vakuolen aufweisen können (WHO 2022).

Die Untersuchung des Knochenmarkaspirates und insbesondere des -biopsates ist wesentlich, um das Ausmaß der Knochenmarkinfiltration zu bestimmen und die Diagnose zu validieren (Grever et al. 2017). Bei der HZL kommt es dabei häufig zu einer trockenen Punktion („punctio sicca“), bedingt durch die Retikulinfibrose, die mit der Erkrankung einhergeht (WHO 2022).

Spezifisch für die Haarzellleukämie ist die immunhistochemisch nachweisbare Expression von Annexin A1 (ANXA1), diese findet sich bei keiner anderen reifen B-Zellneoplasie. Darüber hinaus wird in der Immunphänotypisierung die Expression von CD103, CD11c und CD25 beobachtet. Dieses sehr spezifische Expressionsmuster kann sehr gut und mit hoher Sensitivität zur Messung der minimalen/messbaren Resterkrankung (MRD) verwendet werden.

Die Chromosomenanalyse ist nicht obligat bei der Diagnostik der Haarzellleukämie. Aufgrund der geringen in vitro Proliferation von HZL-Zellen gibt es bisher auch nur wenige Daten zu zytogenetischen Veränderungen.

Für die Haarzellleukämie wurde ein breites Spektrum von nicht spezifischen Chromosomenaberrationen beschrieben, die die Chromosomen 1, 2, 5, 6, 7, 11, 13, 14, 19, 20 betreffen. Dabei scheinen Deletionen und Inversionen häufiger aufzutreten als numerische Aberrationen oder Translokationen. Zytogenetische Veränderungen können auch den IGH-Locus auf 14q32 betreffen (Haglund et al. 1994, Kluin-Nelemans et al. 1994, Hockley et al. 2011, Durham et al. 2017).

Wie auch die Chromosomenanalyse ist diese Untersuchung nicht obligat für die Diagnostik der HZL.

Bei der Haarzellleukämie tritt die V600E-Mutation im BRAF-Gen bei über 95% der Patienten auf, jedoch äußerst selten bei anderen reifen B-Zellneoplasien (Tiacci et al. 2011, Blombery et al. 2012, WHO 2022). Dadurch kann die Abgrenzung einer Haarzellleukämie von anderen Lymphomen sehr erleichtert werden. Außerdem kann die Quantifizierung der BRAF V600E-Mutation mittels real-time PCR sehr gut und mit hoher Sensitivität als Verlaufsmarker (MRD) eingesetzt werden (Schnittger et al. 2012). Für die Mehrzahl der Patienten (>90%) sind zudem somatische Hypermutationen des IGHV-Locus nachweisbar (WHO 2022). Andere alternative BRAF-Mutationen wurden in weniger als 2 % der Fälle nachgewiesen (Maitre et al. 2023).

Für Fälle ohne nachweisbare BRAF-Mutation, aber mit klassischem HZL Immunphänotyp, scheint eine Assoziation zum IGHV4-34-Gen zu bestehen (Troussard et al. 2024) und es gibt Hinweise darauf, dass sich eine IGHV4-34-Expression und eine BRAF-Mutation gegenseitig ausschließen (Xi et al. 2012, Waterfall et al. 2014). Die IGHV4-34-positive klassische Haarzellleukämie ist assoziiert mit einem unmutierten IGHV-Status, einer ungünstigeren Prognose und einem reduziertem Therapieansprechen auf Purin-Analoga (Arons et al. 2009, Forconi et al. 2009, Xi et al. 2012). In einem Teil dieser Fälle sind zudem Mutationen im MAP2K1-Gen beschrieben (Waterfall et al. 2014, Maitre et al. 2018). Da diese Fälle jedoch Überschneidungen mit SBLPN-Fällen aufzeigen, ist nicht eindeutig geklärt, ob MAPK1-mutierte HCL-Fälle existieren (WHO 2022).

Zusätzliche genetische Veränderungen, die gehäuft bei der Haarzellleukämie nachgewiesen wurden, sind Mutationen im Transkriptionsfaktor KLF2 (16%) (Piva et al. 2015, Falini et al. 2016).