Diagnostik

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL)

Untersuchungsauftrag

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:

Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

FISH
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Klassifikation
Diagnostische Methoden
Prognose
Therapie

Auf Basis der aktuellen Leitlinien und des aktuellen Forschungsstandes ergeben sich verschiedene diagnostische Empfehlungen für Patienten mit chronischer Neutrophilen-Leukämie (CNL). Wir haben Ihnen die wichtigsten Infos zur Klassifikation und den diagnostischen Methoden am MLL zusammengefasst. Zudem haben wir weiterführende Links zur CNL zusammengestellt, damit Sie sich tiefergehend informieren können.

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL): Klassifikation

Bei der chronischen Neutrophilen-Leukämie (CNL) handelt es sich um eine seltene BCR::ABL1-negative myeloproliferative Neoplasie, die sich charakteristisch als eine Triade aus persistierender Neutrophilie, Hyperzellularität des Knochenmarks und Hepatosplenomegalie zeigt. Nach WHO-Definition ist die isolierte Neutrophilie ein zentrales Merkmal der CNL, die bei der Unterscheidung der CNL von anderen chronischen myeloischen Neoplasien hilft (WHO 2022). So zeichnet sich die CNL im Vergleich zur CML durch reifere granulopoetische Formen aus (Szuber et al. 2022).

2013 wurde eine Mutation im Colony Stimulating Factor 3-Rezeptor (CSF3R) in der Mehrzahl der untersuchten CNL-Patienten identifiziert (Maxson et al. 2013), die von der WHO mittlerweile als definierende genomische Anomalie bezeichnet wird (WHO 2022).

Die Diagnose erfordert den Ausschluss einer reaktiven Neutrophilie und anderer myeloproliferativer und myelodysplastischer/myeloproliferativer Neoplasien. Folgende Kriterien dienen gemäß WHO 2022 der Diagnosestellung (WHO 2022):

Tabelle 1: WHO-Diagnose-Kriterien bei der CNL (WHO 2022)

1.	Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut ≥ 25 × 10⁹/ L Segmentierte neutrophile Granulozyten und stabkernige neutrophile Granulozyten machen ≥ 80% der Leukozyten aus Neutrophile Vorstufen (Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten) machen < 10% der Leukozyten aus Myeloblasten werden selten beobachtet Monozyten machen < 10% der Leukozyten im peripheren Blut aus; absolute Monozytose erfüllt nicht die Kriterien für CMML Keine Dysgranulopoese
2.	Hyperzelluläres Knochenmark Neutrophile Granulozyten in Prozentsatz und Anzahl erhöht Reifung neutrophiler Granulozyten erscheint normal Myeloblasten machen < 5% der kernhaltigen Zellen aus
3.	Keine Erfüllung der WHO-Kriterien für BCR::ABL1-positive CML, PV, ET oder PMF
4.	Kein Nachweis von krankheitsdefinierenden Gen-Rearrangements wie PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 und keine PCM1::JAK2-Fusion
5.	Vorliegen einer CSF3R p.T618l oder einer anderen CSF3R-Mutation ODER eine anhaltende Neutrophilie (≥ 3 Monate), Splenomegalie und keine erkennbare Ursache für eine reaktive Neutrophilie, einschließlich Fehlen einer Plasmazellneoplasie oder, falls eine Plasmazellneoplasie vorhanden ist, Nachweis der Klonalität myeloischer Zellen durch zytogenetische oder molekulare Untersuchungen

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL): Diagnostische Methoden und ihre Bedeutung

Die Definition nach WHO beruht auf zytomorphologischen Merkmalen, die aber nicht spezifisch für die CNL sind. Peripheres Blut und Knochenmark sind durch eine Hyperzellularität charakterisiert. Die Neutrophilie herrscht sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark vor.

Die neutrophilen Granulozyten weisen häufig toxische Granulationen und Döhle-Körperchen auf, können aber auch normal erscheinen. Toxische Granulationen und Döhle-Körperchen treten gewöhnlich häufiger bei plasmazell-assoziierten leukämoiden Reaktionen auf als bei einer CNL. Eine neutrophile Dysplasie liegt nicht vor. Die Morphologie der Erythrozyten und Thrombozyten ist in der Regel normal (WHO 2022).

Es werden keine signifikanten immunphänotypischen Anomalien durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie festgestellt.

Zytogenetische Untersuchungen sind in fast 90% der Fälle unauffällig. In den verbleibenden Fällen werden klonale karyotypische Anomalien berichtet, darunter:

Zugewinne der Chromosomen 8, 9 und 21;
del(7q); del(20q); del(11q); del(12p);
Nullisomie 17;
ein komplexer Karyotyp;
und mehrere nicht rekurrente Translokationen.

Klonale zytogenetische Anomalien können im Verlauf der Krankheit auftreten (WHO 2022).

Die FISH-Analyse kann das Vorliegen eines BCR::ABL1-Rearrangements innerhalb von 24 Stunden bestätigen bzw. ausschließen.

Das Gesamtmutationsprofil der CNL ist der CMML, MDS/MPN-N und MDS/MPN-NOS recht ähnlich, mit Ausnahme der CSF3R-Mutationen, die bei der CNL häufiger vorkommen (> 60% bei CNL gegenüber < 20% bei MDS/MPN-N). Obwohl die im folgenden Absatz beschriebenen Mutationen für die Bestätigung einer klonalen Neoplasie hilfreich sein können, sind die morphologischen Kriterien für die Unterscheidung dieser Diagnosen wesentlich.

In den meisten Fällen werden mindestens vier Punktmutationen von Bedeutung beobachtet. Mutationen assoziiert mit einer klonalen Hämatopoese sind dabei häufig. Fast alle Fälle weisen eine Mutation in ASXL1 (70-80%), TET2 (10-20%) und/oder DNMT3A (5-20%) auf. Andere häufig mutierte Gene beeinflussen die proliferative Signalübertragung (z. B. CSF3R, CBL, JAK2, NRAS, PTPN11), das Splicing (z. B. SRSF2, U2AF1, U2AF2, SF3B1, ZRSR2), Transkriptionsfaktoren (CUX1, GATA2, RUNX1), Enzyme (ETNK1), epigenetische Regulatoren (SETBP1, EZH2) und Regulatoren der Chromosomenteilung (STAG2) (WHO 2022).

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL): Prognose

Die Prognose der CNL ist variabel: Die Krankheitsprogression reicht von latent bis aggressiv (Überlebenszeit von 6 Monaten bis > 20 Jahren). Die Neutrophilie ist in der Regel progressiv und Anämie und Thrombozytopenie können folgen – tritt eine Panzytopenie auf, verschlechtert sich voraussichtlich das Überleben entsprechend. Die Entwicklung myelodysplastischer Merkmale kann Zeichen für die Transformation in eine AML sein (WHO 2022).

Fälle mit einer vorliegenden ASXL1-Mutation wurden als prognostisch ungünstig beschrieben (Elliott et al. 2015, WHO 2022). Patienten mit einer CSF3R-Keimbahnmutation scheinen dagegen ein besseres Überleben aufzuweisen als Patienten mit somatischen Mutationen (Kojima et al. 1999, Druhan et al. 2016, Duployez et al. 2019).

Zur Berechnung eines Risiko-Scores dient die folgende Übersicht (Onkopedia-Leitlinie CNL 2023):

Merkmal	Punktzahl
Thrombozytopenie <160*10⁹/L	2
Leukozytose >60*10⁹/L	1
ASXL1 Mutation	1

Legende: 2-4 Punkte = Hochrisiko, 0-1 Punkte = Niedrigrisiko

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL): Therapie

Aufgrund ihrer Seltenheit gibt es derzeit keine Standardtherapie für die Behandlung der CNL. Die allogene Stammzelltransplantation ist bisher die einzige kurative Therapieoption. Die Entwicklung von krankheitsmodifizierenden Therapien stellt daher einen großen, bislang ungedeckten Bedarf dar (Szuber et al. 2022). Einen Therapiealgorithmus zeigt die neue Onkopedia-Leitlinie zur CNL auf.

Druhan LJ et al. Chronic neutrophilic leukemia in a child with a CSF3R T618I germ line mutation. Blood 2016;128(16):2097-2099.

Duployez N et al. Inherited transmission of the CSF3R T618I mutational hotspot in familial chronic neutrophilic leukemia. Blood 2019;134(26):2414-2416.

Elliott MA et al. ASXL1 mutations are frequent and prognostically detrimental in CSF3R-mutated chronic neutrophilic leukemia. Am J Hematol 2015;90(7):653-656.

Kojima K et al. Familial occurrence of chronic neutrophilic leukaemia. British Journal of Haematology 1999;105(2):428-430.

Maxson JE et al. Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML. N Engl J Med 2013;368(19):1781-1790.

Onkopedia Leitlinie „Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL)“; DGHO 2023.

Szuber N et al. Chronic neutrophilic leukemia: 2022 update on diagnosis, genomic landscape, prognosis, and management. Am J Hematol 2022;97(4):491-505.

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet; beta version ahead of print]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63.

Stand: Juli 2023

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