Akute myeloische
Leukämie (AML)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Akute myeloische Leukämien (AML) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen. AML können entweder de novo, nach einer vorausgegangenen zytotoxischen und/oder Strahlentherapie (t-AML), oder sekundär aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Erkrankung bzw. einem MDS (s-AML) entstehen. Die Inzidenz der AML liegt bei 2,5 – 3,0 / 100.000 Einwohner pro Jahr. Das mediane Alter liegt bei 65 Jahren. Bei Kindern unter 15 Jahren machen AML nur etwa 15-20% der akuten Leukämien aus. 

Klassifikation der AML

Die neue AML WHO Klassifikation 2017 teilt die AML zunächst nach der Anamnese (de novo, t-AML, s-AML) und dann unter Berücksichtigung einer großen Anzahl rekurrenter, balancierter zytogenetischer Anomalien in spezifische AML-Subgruppen ein (siehe Tabelle 1). Insgesamt sind dadurch mittlerweile 80% - 90% der Patienten mit AML durch zytogenetische und/oder molekulargenetische Marker klassifizierbar.


AML WHO Klassifikation 2017
(Arber DA et al. 2016, Swerdlow et al. 2017)

Akute myeloische Leukämie (AML) und verwandte Neoplasien

AML mit rekurrenten genetischen Anomalien

  • AML mit t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

  • AML mit inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

  • Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit PML-RARA

  • AML mit t(9;11)(p21.3;q23.3); KMT2A-MLLT3

  • AML mit t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

  • AML mit inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM

  • AML (megakaryoblastisch) mit t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1

  • Provisorische Entität: AML mit BCR-ABL1

  • AML mit NPM1-Mutation

  • AML mit biallelischer CEBPA-Mutation

  • Provisorische Entität: AML mit mutiertem RUNX1

AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen

Therapie-assoziierte myeloische Neoplasie

AML, nicht anderweitig klassifiziert (NOS)

  • AML mit minimaler Differenzierung

  • AML ohne Ausreifung

  • AML mit Ausreifung

  • Akute myelomonozytäre Leukämie

  • Akute Monoblasten-/Monozytenleukämie

  • Reine Erythrozytenleukämie

  • Akute Megakaryoblastenleukämie

  • Akute Basophilenleukämie

  • Akute Panmyelose mit Myelofibrose

Myeloisches Sarkom

Myeloische Down-Syndrom-assoziierte Proliferation

  • Transiente abnormale Myelopoese (TAM)

  • Myeloische Leukämie bei Down Syndrom

Gemäß WHO-Klassifikation ist für die Diagnosestellung der AML ein Blastenanteil von mindestens 20% im peripheren Blut bzw. Knochenmark erforderlich. Bei einer AML mit t(8;21)(q22;q22.1), RUNX1-RUNX1T1 oder inv(16)(p13.1q22) bzw. t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11 und Akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit PML-RARA wird die Erkrankung auch bei einem Blastenanteil von unter 20% als akute Leukämien klassifiziert.

≥20%

Blasten im Blut oder Knochenmark definieren eine AML

(Onkopedia Leitlinie AML)

Diagnostische Methoden bei AML

MRD (Measurable Residual Disease) bei AML

Die Bestimmung der Measurable Residual Disease (früher: minimal residual disease) eröffnet für bestimmte AML-Subgruppen neue Möglichkeiten der Prognoseeinschätzung und Einordnung hinsichtlich des Ansprechens auf Therapien. Die Suche nach geeigneten Parametern gestaltet sich oft schwierig. Die Diversität der Klone kann hoch sein, auch existieren präleukämische Klone und Subklone nebeneinander. Im Zeitverlauf kann es zu einer Veränderung der Zusammensetzung kommen, insbesondere auch unter dem Selektionsdruck der Therapie. Dennoch konnte sehr gut gezeigt werden, dass bestimmte Marker zur Prognoseeinschätzung geeignet sind.

Die Bestimmung der Mutationslast des Markers NPM1 mittels quantitativer polymerase chain reaction (qPCR) kann beispielsweise zur Einschätzung des Rezidivrisikos sehr gut herangezogen werden und einen Anhalt geben, welcher Patient einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden sollte, bzw. wegen MRD-Negativität nicht. Patienten mit Wildtyp NPM1 und intermediärem Risiko profitieren von einer MRD-Bestimmung nach Induktionstherapie mittels Durchflusszytometrie, welche ebenfalls eine Prognose des Rezidivrisikos ermöglicht. Auch die Bestimmung des Transkriptionslevels von Fusionsproteinen wie RUNX1-RUNX1T1 zu bestimmten Zeitpunkten während der Therapie ermöglicht eine Einschätzung des Rezidivrisikos. MRD-Negativität stellt hier einen sehr günstigen Parameter für das Überleben und ein niedriges Rezidivrisiko dar (Freeman et al. 2019, Rücker et al. 2019, Schuurhuis et al. 2018).

Prognose bei AML

Karyotyp und molekulargenetische Veränderungen wichtigste prognostische Parameter

Neben Alter, Leukozytenzahl und Allgemeinzustand stellen der Karyotyp und molekulargenetische Veränderungen wichtige prognostische Parameter dar und haben einen großen Einfluss auf die Therapiestrategie. Mehrere Studien haben gezeigt, dass speziell Patienten mit normalem Karyotyp von zusätzlichen molekulargenetischen Informationen hinsichtlich Therapiewahl und Prognoseeinschätzung profitieren (Döhner et al. 2010, 2015, 2017). Moderne genetische Prognose-Systeme kombinieren molekulare Mutationen und Zytogenetik (Grimwade et al. 2016, Döhner et al. 2017).

Die bisher definierten zytogenetischen Aberrationen und molekulargenetischen Veränderungen mit prognostischer Relevanz sind in Tabelle 3 und 4 aufgeführt.

Tabelle 3: Risikoeinteilung mit unabhängiger prognostischer Relevanz bei jüngeren AML Patienten (16 - 60 Jahre)

(nach Grimwade et al. 2016)

Risikogruppe   

Zyto- und molekulargenetische Veränderung

Günstig

t(15;17)(q24;q21) / PML-RARA
t(8;21)(q22;q22) / RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13q22) / t(16;16)(p13;q22) / CBFB-MYH11
NPM1-Mutation (keine FLT3-ITD und keine DNMT3A-Mutation)
Biallelische CEBPA-Mutationen

Intermediär

Aberrationen, welche nicht als günstig oder ungünstig eingestuft werden

Ungünstig*

abn(3q) außer t(3;5)(q21~25;q31~35)/ NPM1-MLF1)
inv(3)(q21q26) / t(3;3)(q21;q26) / GATA2/EVI1
add(5q) / del(5q), -5
t(5;11)(q35;p15.1) / NUP98-NSD1
t(6;9)(p23;q34) / DEK-NUP214
add(7q) / del(7q), -7
t(11q23) außer t(9;11)(p21~22;q23) und t(11;19)(q23;p13)
t(9;22)(q34;q11) / BCR-ABL1
-17 / abn(17p) / TP53-Mutation
Komplexer Karyotyp (≥ 4 unabhängige Aberrationen)
ASXL1-Mutation, DNMT3A-Mutation, RUNX1-Mutation
FLT3-ITD, KMT2A-PTD

*nur wenn keine der als günstig klassifizierten zyto- und molekulargenetischen Aberrationen vorliegen

Tabelle 4: Risikoeinteilung nach ELN Empfehlung

(Döhner et al. 2017)

Risikogruppe

Zyto- und molekulargenetische Veränderung

Günstig

t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
NPM1-Mutation ohne FLT3-ITD oder mit niedriger FLT3-ITD-Mutationslast (<0,5)
Biallelische CEBPA-Mutationen

Intermediär

NPM1-Mutation mit FLT3-ITD und hoher Mutationslast (≥0,5)
Keine NPM1-Mutation und keine FLT3-ITD bzw. FLT3-ITD <0,5 (ohne ungünstige zytogenetische Aberrationen)
t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
zytogenetische Aberrationen, welche nicht als günstig oder ungünstig eingestuft werden

Ungünstig

t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
t(v;11q23.3); KMT2A rearrangiert
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
inv(3)(q21.3;q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2-MECOM (EVI1)
-5 oder del(5q); -7; -17/abnl(17p)
Komplexer Karyotyp (≥ 3 unabhängige Aberrationen)*
Monosomaler Karyotyp (eine Monosomie außer Verlust des X- oder Y-Chromosoms zusammen mit mindestens einer zusätzlichen Monosomie oder strukturellen Abnormität)#
Keine NPM1-Mutation, aber FLT3-ITD ≥0,5
RUNX1-Mutation
ASXL1-Mutation
TP53-Mutation

* nur wenn keine der nach WHO definierten rekurrenten Chromosomenaberrationen vorliegen
# außer bei core-binding-factor (CBF) AML, nicht bei gleichzeitigem Vorhandensein von günstigen Prognosemarkern

Therapie bei AML

Lange wurden alle AML-Subtypen mit derselben Standardtherapie 7+3 oder ähnlichen Protokollen behandelt, welche speziell bei fitten Patienten mit einem biologischen Alter von unter 75 Jahren durchgeführt wurden. Als wichtig erachtet wurden ein schneller Beginn und eine intensive Behandlung, welche sich aus Induktionstherapie mit dem Ziel der kompletten Remission (CR) und der Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR zusammensetzte. Die allogene Transplantation spielte dabei eine große Rolle. Das Ansprechen auf die Therapie wurde sehr vom genetischen Hintergrund der AML bestimmt. Erstmals gelang es für die akute Promyelozytenleukämie mit All-trans-Retinolsäure (ATRA) (später auch dann in Kombination mit Arsen) eine spezifische an der Genetik der AML orientierte Therapie einzuführen. In den letzten Jahren hat sich das Spektrum von zielgerichteten Therapien für einige weitere AML-Subgruppen, rezidivierte Patienten und vor allem Patienten erweitert, welche aufgrund von Komorbitäten nicht für eine intensive Therapie geeignet erschienen. Unabdingbar für den Einsatz zielgerichteter Therapien ist eine möglichst genaue genetische Charakterisierung der AML. Die zeitliche Verzögerung des Therapiestarts, bedingt durch die genetischen Analysen, welche mehrere Tage in Anspruch nehmen können, führen aufgrund der Überlebensverlängerung durch den Einsatz adaptierter Therapien - bei zum Zeitpunkt der Erstdiagnose klinisch stabilen Patienten - nicht zu einem schlechteren Ansprechen, sondern vielmehr zu einer verbesserten Langzeitprognose.

Heute sollten nach den Onkopedia Leitlinien (Stand: 10/2019) Patienten mit:

  • CD33-positiver Core-Binding-Factor-AML (CBF-AML) und mit CD33-positiver NPM1-Mutation bei FLT3wt

  • FLT3-Mutation

  • AML-MRC und Patienten mit therapieassoziierter AML (tAML) bei FLT3wt

  • CD33-positiver Intermediär-Risiko-AML bei FLT3wt

mit einem alternativen Induktionsschema behandelt werden.

Der B-Zelllymphom (BCL-2) Inhibitor Venetoclax zeigte zusammen mit einer hypomethylierenden Agenzien (HMA)-Therapie einen sehr guten Erfolg bei älteren Patienten mit NPM1-mutierter AML, welche sonst eine vergleichsweise ungünstigere Prognose aufweisen als jüngere Patienten. Studien mit einer kleinen Kohorte älterer de novo AML-Patienten mit nach ELN intermediärem oder ungünstigem Risikoprofil konnten ebenfalls zeigen, dass Venetoclax in Kombination mit Decitabin bzw. Azacitidin eine sehr gute Alternative zur Standardtherapie darstellt. Hier zeigten sich CR-Raten zwischen 54% und 67%, wobei ein Ansprechen bereits ab 1 bis 2 Zyklen erreicht werden konnte, die Mortalität bei nur 3 bis 6% lag und das Überleben signifikant verlängert werden konnte (DiNardo et al. 2019).
 
Für Patienten mit mutiertem FLT3 stellen FLT3-Inhibitoren eine neue Therapiemöglichkeit dar. FLT3-Inhibitoren der Klasse I (Midostaurin) bzw. II (Gilteritinib, Quizartinib) werden sowohl als Erstlinientherapie als auch im Rezidiv eingesetzt. Der FLT3-Inhibitor Midostaurin hat zusammen mit konventioneller Chemotherapie einen positiven Effekt auf alle nach ELN eingruppierten Risikogruppen (Döhner et al. 2020). Studien konnten zeigen, dass Zweit-Generation-FLT3-Inhibitoren in Kombination mit dem 7+3 Schema bei refraktären Patienten zu verbesserten CR Raten (48% vs. 27%), einem längeren Überleben (6,2 Monate vs. 4,7 Monate) und einer höheren Wahrscheinlichkeit eine Stammzelltransplantation zu erhalten führen. Fraglich ist bisher, ob diese Inhibitoren auch in der Erhaltungstherapie einen positiven Effekt haben, wobei erste Studienergebnisse darauf hindeuten (DiNardo & Wei 2020).

Ältere Patienten, welche im Rahmen der Erstlinientherapie nicht auf HMA ansprechen, hatten bisher eine ungünstige Prognose. Diese konnte durch die Einführung von IDH-Antagonisten (IDH1-Ivosidenib und IDH2-Enasidinib) für AML-Patienten mit IDH-Mutation verbessert werden. Ansprechraten von 29% bis 34% und ein medianes Überleben von 9 Monaten zeigen die Potenz dieser Medikamente. Von den Patienten, welche auf einen IDH-Antagonisten ansprachen, waren 50% auch nach 18 Monaten noch am Leben. Für 21% der Patienten konnte zudem eine tiefe Remission für IDH1 erreicht werden (DiNardo & Wei 2020).

Gemtuzumab ozogamicin (GO) wird derzeit zusammen mit dem 7+3 Schema als Erstlinientherapie für nach ELN klassifizierte günstige und intermediäre Risikogruppen eingesetzt. Der positive Effekt tritt vor allem bei Mutationen, welche das Zell-Signalling betreffen (FLT3-ITD, FLT3-TKD, NRAS) und mit einer hohen CD33 Expression korrelieren auf (Fournier et al. 2020).

Für Patienten mit sekundärer AML, therapieassoziierter AML oder AML mit MDS-assoziierten Veränderungen stellt Vyxeos (CPX-351) eine neue Alternative dar. Es besteht aus der fixen Kombination von Daunorubicin und Cytarabin in einem für die Behandlung optimalen Verhältnis 5:1 und einer liposomalen Formulierung, welche zu einer verbesserten biologischen Zugänglichkeit im Körper führt. Eine Gruppe von Patienten der intermediären und ungünstigen Risikogruppe profitierten in mehreren Studien hinsichtlich der Ansprechrate (58% in CR und 55% MRD<103), dem Gesamtüberleben (5,95 vs. 9,56 Monate) und der Überlebensrate nach zwei Jahren (31% vs. 12%).

Empfehlung bei AML

Die AML ist definiert durch ≥20% Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark. Dies grenzt die AML gegenüber den myelodysplastischen Syndromen ab. Zur Sicherung der Diagnose werden gemäß den aktuellen Onkopedia-Leitlinien zur AML die nachstehend zusammengefassten Untersuchungen empfohlen.


Diagnosesicherung bei Verdacht auf AML
(Onkopedia-LL AML; 10/2019)

Untersuchung
  • Anamnese und körperlicher Untersuchungsbefund
  • Blutbild und Differenzialblutbild
  • Knochenmarkzytologie und –zytochemie
  • Knochenmarkbiopsie (zwingend notwendig bei punctio sicca)
  • Immunphänotypisierung
  • Zytogenetik
  • FISH (wenn die zytogenetische Analyse nicht erfolgreich ist: Nachweis von Translokationen wie RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A und EVI1; oder Verlust von Chromosom 5q, 7q oder 17p)
Molekulargenetik (Mutationen)
  • NPM1

  • CEBPA

  • RUNX1

  • FLT3 (interne Tandemduplikationen (ITD), Mutant-Wildtyp-Quotient)

  • FLT3-TKD (Codon D853 und I836)

  • TP53

  • ASXL1

Molekulargenetik (Genfusionen)
  • PML-RARA

  • CBFB-MYH11

  • RUNX1-RUNX1T1

  • BCR-ABL1

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