Chronische myeloische
Leukämie (CML)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat*
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

*bei (Verdacht auf) Blastenkrise

Die Inzidenz der CML liegt bei 1,5/100.000 Fällen pro Jahr mit einem medianen Alter bei Diagnose von 55-60 Jahren. Aufgrund verbesserter Therapieoptionen und der Verfügbarkeit von zielgerichteten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) gegen BCR-ABL1 ist die Überlebensrate und damit die Prävalenz der Erkrankung kontinuierlich angestiegen.

Klassifikation bei CML

Die CML zählt laut WHO-Klassifikation 2017 zu den myeloproliferativen Neoplasien und ist charakterisiert durch das Vorliegen eines BCR-ABL1-Rearrangements. Anhand von klinischen und hämatologischen Kriterien können bei der CML drei Phasen unterschieden werden: die chronische Phase (CP-CML), die akzelerierte Phase (AP-CML) und die Blastenphase („Blastenkrise“; BP-CML).


CML WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)

Myeloproliferative Neoplasien

Chronische myeloische Leukämie (CML), BCR-ABL1-positiv

In Tabelle 1 werden die Kriterien zur Definition der akzelerierten Phase und Blastenkrise nach WHO 2017 und ELN (European LeukemiaNet) 2013 & 2020 verglichen.

Tabelle 1: Vergleichskriterien zur Definition der akzelerierten Phase und Blastenkrise  

gemäß WHO 2017 (Swerdlow et al. 2017) und ELN 2013 (Baccarani et al. 2013), letztere haben auch in der aktualisierten ELN-Empfehlung Bestand (Hochhaus et al. 2020)

 

Akzelerierte Phase

Blastenkrise

WHO 2017

ELN 2013

WHO 2017

ELN 2013

Milz

Bestehende/zunehmende therapieresistente Splenomegalie

-

-

-

Leukozyten

Bestehende/zunehmende Leukozytose (>10 x109/L), therapieresistent

-

-

-

Blasten im PB oder KM

10-19%

15-29% oder
Blasten + Promyelozyten ≥30% und Blasten <30%

≥20%

≥30%

Basophile im PB

≥20%

≥20%

-

-

Thrombozytose/Thrombozytopenie

>1000 x109/L, therapieresistent
<100 x 109/L, nicht therapie-assoziiert

<100 x 109/L, nicht therapieassoziiert

-

-

Klonale Chromosomenveränderungen/Ph+

vorhanden

vorhanden

-

-

Extramedulläre Blastenproliferation

-

-

vorhanden

vorhanden

Diagnostische Methoden bei CML

Prognose bei CML

Klinische Prognose-Scores

In jeder CML Therapie-Ära wurden Scores zur Risikoeinschätzung entwickelt, die rein auf klinischen Parametern basieren; Tabelle 3 gibt einen Überblick.

Tabelle 3: Vergleich verschiedener klinischer Scores zur Risikostratifizierung bei CML

 

Score

Sokal (1984)

Hasford (1998)

EUTOS (2011)

ELTS (2016)

 

Therapie-Ära

 Busulfan/Splenektomie + intensive Chemotherapie

Interferon alpha

Imatinib

Imatinib

Prädiktion von

Überleben

Überleben

Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission binnen 18 Monaten

CML-bedingte Mortalität

Anzahl Risikogruppen

3

3

2

3

klinische Parameter

Alter

x

x

-

x

Milzgröße

x

x

x

x

Thrombozyten (/nl)

x

x

-

x

Blasten im Blut (%)

x

x

-

x

Basophile im Blut (%)

-

x

x

-

Eosinophile im Blut (%)

-

x

-

-

Der 2016 beschriebene EUTOS long term survival (ELTS) Score besitzt in der heutigen Ära der Tyrosinkinase-Inhibitoren die größte prognostische Relevanz (Geelen et al. 2018) und sollte daher nach Empfehlung des ELN zur Risikostratifizierung verwendet werden (Hochhaus et al. 2020). Vom Sokal Score, der dieselben Parameter zur Risikoeinteilung heranzieht, unterscheidet sich der ELTS Score durch die Gewichtung der Parameter (Hochhaus et al. 2020).

Dem ELTS Score zugrunde liegt die Untersuchung der CML-bedingten Mortalität unter Imatinib-Erstlinien-Therapie in einer Studie von Pfirrmann et al. Als prognostische Faktoren für CML-bedingte Mortalität wurden Alter, Milzgröße, Blastenanteil im Blut und Thrombozytenzahl identifiziert. Die Stratifizierung basierend auf dem eigens entwickelten ELTS Score erlaubte die Einteilung der 2205 evaluierbaren Studienteilnehmer in drei Risikogruppen, der Großteil der Patienten (61%) entfiel dabei auf die Niedrigrisiko-Gruppe, 12% wurden der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet. Die Wahrscheinlichkeit CML-bedingt im 8-Jahreszeitraum zu versterben, lag bei 11% (Hochrisiko), 6% (intermediäres Risiko), bzw. 2% (Niedrigrisiko). Auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens besaß die Stratifizierung nach ELTS Score prognostische Relevanz, die 8-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug für Patienten der Hochrisiko-Gruppe 81%, für Patienten mit intermediärem Risiko 84% und in der Niedrigrisiko-Gruppe 93% (Pfirrmann et al. 2016).


Prognoseberechung

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des ELTS Scores.


Zusätzliche zytogenetische Aberrationen sind zum Teil mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert

Bei bis zu 10% der Patienten werden bei Erstdiagnose neben der Philadelphia-Translokation zusätzliche zytogenetische Aberrationen beobachtet. Der Anteil an Patienten mit Zusatzaberrationen nimmt im Verlauf der Erkrankung zu und beträgt ca. 30% in der akzelerierten Phase (Cortes et al. 2003) und 60-80% in der Blastenkrise (Anastasi et al. 1995, Johansson et al. 2002, Chen et al. 2017, Hehlmann et al. 2020).

Solche zusätzlichen chromosomalen Veränderungen sind ein Zeichen für die Progression der Erkrankung. Neben Punktmutationen in der ABL1-Kinasedomäne stellen sie darüber hinaus auch eine mögliche Ursache für eine TKI-Resistenz dar. Zusatzaberrationen können bereits vor Auftreten der klinischen Symptomatik einer Blastenkrise beobachtet werden (Marin et al. 2008). Das Zeitintervall vom Auftreten der Zusatzaberrationen bis zum Beginn der Blastenphase ist dabei von der Art der Zusatzaberration abhängig (Gong et al. 2017). Für die von Gong et al. beschriebenen Hochrisiko-Aberrationen (Isochromosom 17q (i(17q)), Aberrationen des Chromosoms 7 (-7/del(7q)), 3q26-Rearrangements, komplexer Karyotyp (≥ 2 Aberrationen neben t(9;22)) wurde ein rascher Progress beschrieben, so kam es bei diesen Patienten im Median ~2 Monate nach Auftreten der Zusatzaberrationen zu einer Blastenkrise (Gong et al. 2017).

Eine Einteilung der Zusatzaberrationen kann entsprechend ihrer Häufigkeit erfolgen. Dabei wird zwischen Zusatzaberrationen der sogenannten „major route“ (Trisomien der Chromosomen 8 und 19, i(17q), zusätzliches Philadelphia-Chromosom) und der „minor route“ (z.B. -7, -17, +17, +21, -Y und t(3;21)) unterschieden. Das Auftreten von „major route“ Zusatzaberrationen wurde mit einer schlechteren Prognose und einer höheren Rate der Progression zur Akzelerationsphase bzw. Blastenkrise assoziiert (Fabarius et al. 2011).

Neuere Daten erlauben jedoch eine Einteilung der einzelnen zytogenetischen Zusatzaberrationen auf Basis ihrer prognostischen Bedeutung (Wang et al. 2016, Gong et al. 2017, Hehlmann et al. 2020). Das ELN empfiehlt auf dieser Grundlage eine Unterscheidung zwischen „high-risk“ und „low-risk“ Zusatzaberrationen. Zu den „high-risk“ Zusatzaberrationen werden gezählt: Trisomie 8 und 19, zusätzliches Philadelphia-Chromosom, i(17q), -7/del(7q), Aberrationen von 11q23 und 3q26.2 sowie ein komplexer Karyotyp. Alle weiteren Zusatzaberrationen gehören der „low-risk“ Gruppe an (Hochhaus et al. 2020). „High-risk“ Zusatzaberrationen prognostizieren ein verschlechtertes Therapieansprechen sowie ein erhöhtes Progressionsrisiko (Hochhaus et al. 2020), sie werden daher in der Therapieplanung berücksichtigt (vgl. Therapie).


Hinweis auf Prognoseverschlechterung bei Auftreten Philadelphia-negativer Klone

Philadelphia-negative Klone können während einer Therapie bei CML mit Tyrosinkinase-Inhibitoren bei 5-10% der Patienten in zytogenetischer Remission nachgewiesen werden (Abruzzese et al. 2007, Deininger et al. 2007, Jabbour et al. 2007, Baccarani et al. 2013). Die häufigsten zytogenetischen Veränderungen bei chronischer myeloischer Leukämie sind der Verlust des Y-Chromosoms (-Y) und die Trisomie 8 (+8). Die Bedeutung derartiger Philadelphia-negativer Klone galt lange Zeit als weitestgehend unklar (Abruzzese et al. 2007, Deininger et al. 2007, Jabbour et al. 2007, Marin et al. 2008, Groves et al. 2011). Neuere Daten weisen jedoch auf eine ungünstigere Prognose dieser Patienten hin, wenn der Philadelphia-negative Klon nicht nur einen Verlust des Y-Chromosoms aufweist (Issa et al. 2017).

In einzelnen Fällen wurde für das Auftreten Philadelphia-negativer Klone eine Assoziation zur Entwicklung eines MDS bzw. einer AML beschrieben – insbesondere bei Vorliegen einer Monosomie 7 oder Bestehen von Zytopenien bzw. Dysplasien (Groves et al. 2011, Issa et al. 2017). Das Auftreten von Aberrationen von Chromosom 7 bzw. von Dysplasien war darüber hinaus mit einem verschlechterten tiefmolekularen Ansprechen auf TKI assoziiert (Bidet et al. 2019).


Qualität des Ansprechens nach 3 Monaten prädiktiv für tiefe molekulare Remission

Die Tiefe des molekularen Ansprechens nach drei Monaten ist ein prognostischer Faktor dafür, ob CML-Patienten nach 18 Monaten eine tiefe molekulare Remission (MR4.5) erzielen. Laut ELN-Kriterien sollten Patienten nach 3 Monaten optimaler Weise ein gutes molekulares Ansprechen mit BCR-ABL1/ABL1 nach IS von ≤10% erreicht haben. Ist dies nicht der Fall, kann eine TKI-Resistenz durch eine oder mehrere BCR-ABL1-Mutationen zu Grunde liegen und in Abhängigkeit des Mutationsstatus einen Wechsel des TKI erforderlich machen (Hochhaus et al. 2020). Das Erreichen tiefer molekularer Remissionen minimiert das Risiko des Verlustes der kompletten zytogenetischen Remission bzw. der MMR. Bisher konnte jedoch noch nicht abschließend geklärt werden, ob eine tiefere molekulare Remission mit einem längeren Überleben bei chronischer myeloischer Leukämie assoziiert ist (Falchi et al. 2013, Hehlmann et al. 2014, Kantarjian & Cortes 2014).

Therapie bei CML

Bei der Therapieplanung der CML werden neben den Krankheitsphasen auch etwaig bestehende Komorbiditäten und die Möglichkeit eines TKI-Absetzversuches berücksichtigt. Ein engmaschiges diagnostisches Monitoring erlaubt die Beurteilung des Therapieansprechens – und die therapeutische Intervention bei unzureichendem Ansprechen, Resistenz, Intoleranz oder Progression. Folgend werden verschiedene Aspekte des Therapiealgorithmus detaillierter beschrieben, eine Übersicht gibt zudem Abbildung 1.

Abbildung 1: Entscheidungsfindung in der CML-Therapie, nach Onkopedia Leitlinie CML 2018, Cortes 2020 und Hochhaus et al. 2020.


Molekulares Ansprechen entscheidend für Therapieverlauf bei CML

Die Schlüsselrolle im Therapiemonitoring nimmt die molekulargenetische Analyse der BCR-ABL1-Transkripte ein. Bei Erstdiagnose ist die Bestimmung des vorliegenden Transkript-Typs obligat (Hochhaus et al. 2020). Dies ist Voraussetzung für das molekulare Monitoring im Therapieverlauf mittels RQ-PCR, die heute Standard in der CML Diagnostik ist (vgl. Tabelle 4 sowie Diagnostik der CML, Molekulargenetik). Das molekulare Ansprechen auf eine TKI-Therapie ist ein entscheidender prognostischer Parameter mit Konsequenzen für die weitere Therapieplanung (vgl. Tabelle 5 und Abbildung 1).

Tabelle 4: Diagnostik bei der CML

nach European LeukemiaNet (ELN) (ergänzt nach Hochhaus et al. 2020)

Untersuchungsmethode

Untersuchungszeitpunkt

 

Diagnose

im Verlauf

Therapie-Versagen/Resistenz

(Verdacht auf) Progression

Zytomorphologie

x

x

alle 2 Wochen bis zur kompletten hämatologischen Remission, häufiger im Fall hämatologischer Toxizität

-

x

Bestimmung des Blastenanteils

 

Immunphänotypisierung

-

-

-

Unterscheidung zwischen myeloischen und lymphatischen Blasten

Chromosomenanalyse (Knochenmark)

x

-

x

Nachweis/Ausschluss von Zusatzaberrationen

x

Nachweis/Ausschluss von Zusatzaberrationen

FISH

(x) in Ph-negativen Fällen

(x) bei atypischen BCR-ABL1-Transkripten

-

-

Molekulargenetik

x

qualitative PCR zum Nachweis der BCR-ABL1-Fusion und Bestimmung des Transkript-Typs; optional: RQ-PCR

x

RQ-PCR alle 3 Monate, auch nach Erreichen einer MMR

x

Mutationsanalyse der ABL1-Kinasedomäne

x

Mutationsanalyse der ABL1-Kinasedomäne

Definition des molekularen Ansprechens auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)

Die Definition von optimalem Ansprechen auf eine Behandlung bei CML mit einem TKI bzw. Therapieversagen ist in Tabelle 5 und in Abbildung 1 dargestellt. Zwischen optimalem Ansprechen und Therapieversagen liegt ein Warnbereich, in dem Patienten eine engmaschige Kontrolle benötigen. Bei einem Therapieversagen sollte nach den Empfehlungen des ELN eine Umstellung der Therapie auf einen alternativen TKI in Erwägung gezogen werden. Einem Wechsel der Therapie sollte auf jeden Fall eine BCR-ABL1-Mutationsanalyse vorangehen, um, je nach Art der Punktmutation in der ABL1-Kinasedomäne, die optimale Auswahl für einen alternativen TKI treffen zu können (Baccarani et al. 2013, Hochhaus et al. 2020). Eine Mutationsanalyse wird außerdem empfohlen bei wiederholter Verdopplung des BCR-ABL1/ABL1-Wertes (in %), bei suboptimalem Ansprechen oder bei primärer Resistenz.


Risikobasierte Einteilung von zytogenetischen Zusatzaberrationen wichtig für die Therapieplanung

Das Auftreten von „high-risk“ Zusatzaberrationen nach ELN (vgl. Prognose) gilt bei Erstdiagnose als Warnsignal und im Verlauf als Therapieversagen (vgl. Tabelle 5 und Abbildung 1). Das ELN empfiehlt diese Patienten als Hochrisiko-Patienten zu behandeln, was ein engmaschiges Monitoring und ggf. einen Therapiewechsel oder eine Therapieintensivierung erforderlich macht (Hochhaus et al. 2020) (vgl. Tabelle 5 und Abbildung 1). Bei „low-risk“ Patienten soll gemäß den ELN-Empfehlungen wie bei Patienten ohne Zusatzaberration vorgegangen werden.

Tabelle 5: Definition des Ansprechens auf TKI

(nach Hochhaus et al. 2020)

Zeitpunkt

Therapieversagen

Warnsignal
(engmaschige Kontrolle nötig)

Optimales Ansprechen

Diagnose

 

Hochrisiko ELTS-Score

Zytogenetische „high-risk“ Zusatzaberration*

 

3 Monate nach Therapiebeginn

 >10% BCR-ABL1/ABL1
sofern innerhalb von 1-3 Monaten bestätigt

>10% BCR-ABL1/ABL1

≤10% BCR-ABL1/ABL1

6 Monate nach Therapiebeginn

 >10% BCR-ABL1/ABL1

 >1-10% BCR ABL1/ABL1

≤1% BCR-ABL1/ABL1

12 Monate nach Therapiebeginn

 >1% BCR-ABL1/ABL1

 >0,1-1% BCR-ABL1/ABL1

≤0,1% BCR-ABL1/ABL1

Jederzeit

 >1% BCR-ABL1/ABL1

Resistenz-Mutationen

Zytogenetische „high-risk“ Zusatzaberrationen*

<!--[if gte mso 9]>

>0,1-1% BCR-ABL1/ABL1

Verlust von ≤0,1% BCR-ABL1/ABL1 (MMR)

≤0,1% BCR-ABL1/ABL1

*„high-risk“ Zusatzaberrationen nach ELN: +8, + 19, zusätzliches Philadelphia-Chromosom, i(17q), -7/del(7q), 11q23-Aberrationen, 3q26.2-Aberrationen, komplexer Karyotyp

Therapie-freie Remission

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass das Absetzen der TKI Behandlung (TKI Stopp) nach Erreichen und Erhalt einer tiefen molekularen Remission möglich und sicher ist (Campiotti et al. 2017, Narra et al. 2017, Saussele et al. 2018). Je nach Studie verblieben 40-55% der Patienten in molekularer Remission, wobei die Faktoren, die ein Rezidiv prognostizieren, noch Gegenstand der aktuellen Forschung sind (Hochhaus et al. 2019). In den aktualisierten ELN-Empfehlungen werden Kriterien für einen TKI Stopp benannt (Tabelle 6 und Abbildung 1).

Tabelle 6: Kriterien für das Absetzen von Tyrosinkinase-Inhibitoren

(nach Hochhaus et al. 2020)

Obligat

Minimal (TKI Stopp kann erlaubt werden)

Optimal (Empfehlung zur Erwägung eines TKI Stopps)

Patient befindet sich in der ersten chronischen Phase

Patient befindet sich in der Erstlinientherapie, oder Zweitlinientherapie, sofern nur Intoleranz Grund für TKI-Wechsel

TKI-Therapie seit >5 Jahren

Patient mit Motivation und strukturierter Kommunikation

Typische BCR-ABL1-Transkripte (e13a2 oder e14a2)

Tief molekulares Ansprechen (MR4) besteht seit >3 Jahren

Zugang zu hochqualitativer RQ-PCR-Diagnostik nach International Scale mit kurzen Bearbeitungszeiten

TKI-Therapie seit >5 Jahren bzw. >4 Jahren (für TKIs der zweiten Generation)

Tief molekulares Ansprechen (MR4.5) besteht seit >2 Jahren

Einwilligung des Patienten zu häufigerer Probenentnahme:

Erste 6 Monate: monatlich
6-12 Monate: alle 2 Monate
Im Anschluss: alle 3 Monate

Tief molekulares Ansprechen (MR4 oder darunter) besteht seit >2 Jahren

 

 

Kein vorangegangenes Therapieversagen

 


Das Auftreten von Rezidiven nach TKI Stopp ist grundsätzlich möglich und tritt i.d.R. innerhalb der ersten 6-8 Monate nach TKI Stopp auf (Saußele et al. 2016, Hochhaus et al. 2020). Als Rezidiv wird mehrheitlich der Verlust des guten molekularen Ansprechens (MMR) gewertet (Rousselot et al. 2014). In diesem Fall ist die Behandlung wieder aufzunehmen. Unter Reinitiierung der Therapie mit demselben TKI konnte ein molekulares Ansprechen in der überwiegenden Mehrheit (90-95%) der Patienten wieder erreicht werden (Hochhaus et al. 2020).

Studienübersicht der Deutschen CML-Allianz

Im verlinkten PDF-Dokument finden Sie eine Übersicht der aktuell rekrutierenden Studien für erwachsene CML-Patienten der Deutschen CML-Allianz.

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