Primäre Myelofibrose (PMF)

Untersuchungsauftrag

Diagnostik

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:

Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

FISH
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Klassifikation
Diagnostische Methoden
Prognose
Empfehlung

Auf Basis der aktuellen Leitlinien und des aktuellen Forschungsstandes ergeben sich verschiedene diagnostische Empfehlungen für Patienten mit Primärer Myelofibrose. Wir haben Ihnen die wichtigsten Infos zur Klassifikation und den diagnostischen Methoden am MLL zusammengefasst. Zudem haben wir weiterführende Links zur Prognose und Therapie bei Primärer Myelofibrose zusammengestellt, damit Sie sich tiefergehend informieren können.

Primäre Myelofibrose: Klassifikation

Die Primäre Myelofibrose (PMF) zählt zu den myeloproliferativen, BCR-ABL1-negativen Neoplasien (MPN). Sie ist durch eine dominierende Proliferation der Megakaryozyten und Granulozyten im Knochenmark charakterisiert und weist in fortgeschrittenem Stadium eine zunehmende Retikulin- und/oder Kollagenfibrose auf.

Gemäß WHO-Klassifikation 2022 wird die PMF in 2 Stadien unterteilt (Khoury et al. 2022):

Primäre Myelofibrose, präfibrotisch
Primäre Myelofibrose, fibrotisch

Die Inzidenz der PMF liegt bei 0,44-1,5 / 100.000 Personenjahre und tritt überwiegend im Alter von 60-70 Jahren auf (Khoury et al. 2022).

Kriterien zur Diagnose der
Primären Myelofibrose

Gemäß der WHO-Klassifikation müssen alle 3 Hauptkriterien und mindestens 1 Nebenkriterium der Diagnosekriterien erfüllt sein, um die Diagnose einer Primären Myelofibrose (fibrotisches Stadium) zu stellen.

Tabelle 1: WHO-Diagnose-Kriterien bei PMF im fibrotischen Stadium (Khoury et al. 2022)

Die Diagnose einer offenen PMF erfordert, dass alle drei Hauptkriterien und mindestens ein Nebenkriterium erfüllt sind.

Hauptkriterien:

Megakaryozytäre Proliferation und Atypien, begleitet von Retikulin- und/oder Kollagenfibrose Grad 2 oder 3
WHO-Kriterien für ET, PV, BCR::ABL1-positive CML, MDS oder andere myeloproliferative Neoplasien* sind nicht erfüllt
JAK2-, CALR-, oder MPL-Mutation

oder

Nachweis eines anderen klonalen Markers**

oder

Fehlen einer reaktiven Myelofibrose***

Nebenkriterien:

Zutreffen von mind. 1 der folgenden Kriterien in 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen

Anämie, nicht assoziiert mit Komorbiditäten
Leukozytose ≥ 11 x 10⁹/L
Klinisch oder durch Bildgebung nachgewiesene Splenomegalie
Lactatdehydrogenase-Spiegel über der oberen Grenze des institutionellen Referenzbereichs
Leukoerythroblastisches Blutbild

* Myeloproliferative Neoplasien können mit einer Monozytose einhergehen oder diese im Verlauf der Erkrankung entwickeln; diese Fälle können eine chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) imitieren; in diesen seltenen Fällen schließt eine Vorgeschichte von MPN eine CMML aus, während das Vorhandensein von MPN-Merkmalen im Knochenmark und/oder MPN-assoziierten Mutationen (in JAK2, CALR oder MPL) eher die Diagnose einer MPN mit Monozytose als einer CMML unterstützt.

** bei Abwesenheit der drei wichtigsten klonalen Mutationen kann die Suche nach anderen Mutationen, die mit myeloischen Neoplasien assoziiert sind (z.B. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) bei der Bestimmung der Klonalität der Erkrankung hilfreich sein

*** Knochenmarkfibrose durch sekundäre Infektion, Autoimmunerkrankung oder andere chronische entzündliche Erkrankungen, Haarzellleukämie oder andere lymphatische Neoplasien, metastasierte Tumorerkrankung oder toxische (chronische) Myelopathie

Primäre Myelofibrose: Diagnostische Methoden

Die Zytomorphologie und Histologie sind für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. Die zytomorphologische Beurteilung bei den MPN bezieht die Zellularität im Gesamten sowie in den einzelnen hämatopoetischen Reihen ein. Wichtig ist auch die Feststellung des Blastenanteils. Für spezielle Fragen (bei Verdacht auf eine refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose; MDS/MPN-RS-T) ist darüber hinaus die Eisenfärbung relevant.

Besteht eine Fibrosierung des Knochenmarks z.B. bei Primärer Myelofibrose (PMF), ist oftmals die zytomorphologische Beurteilbarkeit der Präparate eingeschränkt („punctio sicca“).

Maßgeblich für die Diagnosestellung sowie für die Beurteilung des Fasergrads und der Knochenmarkarchitektur ist aber in allen Fällen die Histologie, welche bei vermuteter oder gesicherter MPN immer durchgeführt werden muss.

Zytogenetische Aberrationen treten bei 30% der Patienten mit Primärer Myelofibrose auf, wobei es sich überwiegend um unbalancierte Ereignisse handelt. Folgende Aberrationen konnten bereits bei PMF beobachtet werden (Tefferi et al. 2018, Khoury et al. 2022):

Zugewinne: +1q, +8, +9
Verluste: -5, del(5q), -7, del(7q), del(11q) , del(12p), del(13q), del(20q)
i(17q), inv(3)/3q21

Keine dieser Aberrationen ist spezifisch für die Primäre Myelofibrose, sie treten ebenfalls bei anderen MPN und auch bei MDS auf (Khoury et al. 2022). Die zytogenetischen Aberrationen spielen eine wichtige Rolle bei der Risikostratifizierung und beeinflussen somit auch die Therapieentscheidung für die allogne Stammzelltransplantation, welche die einzige kurative Therapie ist (Tefferi et al. 2018).

Im Falle einer punctio sicca kann ein Nachweis der für eine Primäre Myelofibrose typischen zytogenetischen Veränderungen am Blutausstrich mittels FISH-Analyse durchgeführt werden.

JAK2 V617F-Mutationen sind häufig bei Primärer Myelofibrose

Molekulargenetisch wird bei etwa 60% der Patienten mit Primärer Myelofibrose eine JAK2 V617F-Mutation nachgewiesen. Die prognostische Relevanz dieser Mutation wird kontrovers diskutiert (Campbell et al. 2006, Guglielmelli et al. 2009).

CALR-Mutationen treten bei etwa 25-35% der PMF-Patienten auf und aktivierende Punktmutationen des MPL-Gens bei etwa 5-10%. Patienten ohne eine der drei diagnostischen Mutationen („triple-negativ“) haben ein erhöhtes Risiko, eine AML zu entwickeln (Rumi et al. 2014, Tefferi et al. 2014). CALR-Mutationen vom Typ 1 treten bei PMF deutlich häufiger auf als Mutationen vom Typ 2 und zeigen in diesem Zusammenhang eine günstigere Prognose als andere Mutationen (Khoury et al. 2022).

Darüber hinaus werden bei mehr als der Hälfte der MPN-Patienten Mutationen in anderen Genen gefunden, die eine Rolle bei der (initialen) Entwicklung der Krankheit spielen. Zu den häufigsten gehören Mutationen in TET2 (10-15 % der MPN-Patienten), ASXL1 (5-10 %) und DNMT3A (5-10 %). Mit einer geringeren Prävalenz treten auch Mutationen in Spleißregulatoren (SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2) auf sowie in anderen Regulatoren der Chromatinstruktur, epigenetischen Funktionen und zellulären Signalübertragung (z. B. EZH2, IDH1, IDH2, CBL, KRAS, NRAS, STAG2, TP53). Diese zusätzlichen Mutationen sind in der Myelofibrose- und Blastenphase häufiger als in der Prä-PMF, PV und ET. Von einigen dieser Mutationen ist bekannt, dass sie mit einem schlechteren prognostischen Risiko verbunden sind (z. B. EZH2-, IDH1-, IDH2-, SRSF2- und ASXL1-Mutationen bei PMF). Eine Mutation von TP53 ist mit einer leukämischen Transformation assoziiert und kennzeichnet ebenfalls eine Krankheitskategorie mit besonders ungünstiger Prognose (Khoury et al. 2022).

Tabelle 2: Häufigkeit verschiedener Mutationen bei Primärer Myelofibrose (Langabeer et al. 2015, Tefferi 2018)

Gen-Mutation	Häufigkeit (%)
JAK2 V617F (Exon 14)	55-65
JAK2 Exon 12	selten
MPL	5-10
CALR	25-35
TET2	10-20
IDH1/2	4-5
DNMT3A	5-10
ASXL1	13-30
EZH2	5-10
CBL	5-10
SF3B1	5-10
SRSF2	10-17
U2AF1	5-16
TP53	4

Primäre Myelofibrose: Prognose

Unter den BCR::ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien weist die Primäre Myelofibrose den ungünstigsten Verlauf auf. Es besteht sowohl das Risiko der Progression der Erkrankung in das fibrotische Stadium, als auch das Risiko einer leukämischen Transformation. Während das mediane Gesamtüberleben bei circa 6 Jahren liegt (Tefferi et al. 2014), sind die individuellen klinischen Verläufe sehr heterogen. Die Prognose wird von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst, die sich in klinische, zytogenetische und molekulargenetische Faktoren unterteilen lassen. Insbesondere für genetische Veränderungen ist die Beschreibung prognostisch relevanter Faktoren weiterhin Gegenstand der Forschung. Mit zunehmendem Kenntnisstand wurden sukzessive verschiedene prognostische Scoring-Systeme (~PSS) etabliert oder weiter entwickelt (Tab. 3). Eine Übersicht gibt auch die Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose.

Tabelle 3: Prognostische Scoring-Systeme bei PMF

Score	Referenz	Prognostische Faktoren
IPSS	(Cervantes et al. 2009)	Klinisch
DIPSS	(Passamonti et al. 2010)	Klinisch
DIPSS Plus	(Gangat et al. 2011)	Klinisch, Karyotyp
GPSS	(Tefferi et al. 2014)	Karyotyp, Mutationen
MIPSS	(Vannucchi et al. 2014)	Klinisch, Mutationen
GIPSS	(Tefferi et al. 2018)	Karyotyp, Mutationen
MIPSS70	(Guglielmelli et al. 2018)	Klinisch, Mutationen
MIPSS70+	(Guglielmelli et al. 2018)	Klinisch, Karyotyp, Mutationen
MIPSS70+ Version 2.0	(Tefferi et al. 2018)	Klinisch, Karyotyp, Mutationen

Primäre Myelofibrose: Empfehlung

Neben der Erhebung klinischer und laborchemischer Parameter sind eine histologische und eine zytomorphologische Untersuchung des Knochenmarks und Blutes, eine zytogenetische Analyse sowie molekulargenetische Untersuchungen (JAK2 V617F-Mutation, wenn negativ CALR, wenn negativ MPL) empfohlen. Gemäß der WHO-Klassifikation 2022 sind bei Primärer Myelofibrose zusätzlich ggfs. weitere molekulargenetische Analysen zu ergänzen (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1).

Campbell PJ et al. Mutation of JAK2 in the myeloproliferative disorders: timing, clonality studies, cytogenetic associations, and role in leukemic transformation. Blood 2006;108(10):3548-3555.

Cervantes F et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113(13):2895-2901.

Gangat N et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29(4):392-397.

Guglielmelli P et al. Identification of patients with poorer survival in primary myelofibrosis based on the burden of JAK2V617F mutated allele. Blood 2009;114(8):1477-1483.

Guglielmelli P et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018;36(4):310-318.

Khoury JD et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022;36(7):1703-1719.

Langabeer SE et al. Molecular diagnostics of myeloproliferative neoplasms. Eur. J Haematol 2015;95(4):270-279.

Onkopedia Leitlinie „Primäre Myelofibrose (PMF)“ 2021; DGHO 2021.

Passamonti F et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115(9):1703-1708.

Rumi E et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood 2014;124(7):1062-1069.

Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2018;93(12):1551-1560.

Tefferi A et al. Integration of Mutations and Karyotype Towards a Genetics-Based Prognostic Scoring System (GPSS) for Primary Myelofibrosis. Blood 2014;124(21):406a.

Tefferi A et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood 2014;124(16):2507-2513.

Tefferi A et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018;36(17):1769-1770.

Tefferi A et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;32(7):1631-1642.

Tefferi A et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia 2014;28(7):1472-1477.

Tefferi A et al. Revised cytogenetic risk stratification in primary myelofibrosis: analysis based on 1002 informative patients. Leukemia 2018;32(5):1189-1199.

Vannucchi AM et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. Blood 2014;124(21):405a.

Stand: Dezember 2022

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