BCR-ABL1-negative myeloproliferative Neoplasien (MPN) - Übersicht

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind seltene, klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, welche viele Gemeinsamkeiten aufweisen, weshalb sie sich vor allem im Anfangsstadium häufig nur schwer voneinander unterscheiden lassen und in einzelnen Fällen auch ineinander übergehen können. Die jährliche Inzidenz von allen MPN-Subtypen kombiniert liegt bei etwa 6/100.000 (Swerdlow et al. 2017). MPN betreffen in der Regel Menschen des höheren Lebensalters mit einem Median von 60-65 Jahren (Barbui 2012). Charakteristisch bei MPN ist eine Hyperzellularität des Knochenmarks, speziell der myeloischen Zellreihe und je nach Entität eine erhöhte Anzahl von Erythrozyten, Granulozyten und/oder Thrombozyten im peripheren Blut (Haferlach et al. 2008, Swerdlow et al. 2017).

MPN werden grundsätzlich eingeteilt in die chronische myeloische Leukämie (CML) als BCR-ABL1-positive MPN und die BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien (Haferlach et al. 2008, Swerdlow et al. 2017).

Klassifikation der MPN

Die Einteilung in die BCR-ABL1-positive CML und die BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien erfolgt gemäß der WHO-Klassifikation
(vgl. Tabelle 1) (Swerdlow et al. 2017).

Tabelle 1: MPN WHO-Klassifikation 2017

(Swerdlow et al. 2017)

Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Chronische myeloische Leukämie (CML)

BCR-ABL1-positiv

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL)

BCR-ABL1-negativ

Polyzythämia vera (PV)

Primäre Myelofibrose (PMF)

  • Präfibrotisches Stadium
  • Fibrotisches Stadium

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Chronische Eosinophilen-Leukämie, nicht anderweitig klassifiziert (CEL, NOS)

MPN, nicht klassifizierbar (MPN-U)

Die drei Entitäten Polycythaemia vera (PV)essenzielle Thrombozythämie (ET) und primäre Myelofibrose (PMF) werden häufig auch unter dem Begriff der „klassischen“ BCR-ABL1-negativen MPN zusammengefasst. Die primäre Myelofibrose wurde früher auch als Osteomyelofibrose (OMF) oder chronische idiopathische Myelofibrose (CIMF) bezeichnet.

Im Gegensatz zur CML, die durch das Vorliegen eines BCR-ABL1-Rearrangements bzw. eines Philadelphia Chromosoms eindeutig definiert ist, handelt es sich bei den BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Erkrankungen aus zytogenetischer und molekulargenetischer Sicht um eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen. Das spiegelt sich vor allem in der Häufigkeit und der Art klonaler Chromosomenaberrationen sowie molekulargenetischer Veränderungen wider.

Diagnostische Methoden bei MPN

Prognose bei MPN

Neben erhöhtem Alter, Leukozytose und Thrombose (Gangat et al. 2011, Barbui et al. 2018) scheint im Allgemeinen der Nachweis chromosomaler Veränderungen bei Diagnosestellung einer MPN mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert zu sein. Das Auftreten komplexer Karyotypen im Verlauf einer MPN erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in eine Blastenkrise (Haferlach et al. 2008). SNP-Array Analysen zeigten in der Blastenkrise gehäuft Deletionen der Gene ETV6 (Chr. 12), TP53 (Chr. 17) oder RUNX1 (Chr. 21) (Thoennissen et al. 2010).


Genmutationen beeinflussen das Risikoprofil der „klassischen“ BCR-ABL1-negativen MPN

Die JAK2 V617F-Mutation ist die häufigste Mutation bei MPN. Die PV ist fast immer mit dieser Mutation assoziiert (97%). Neben der JAK2 V617F-Mutation treten bei ET und PMF oftmals Mutationen in den Genen CALR (20-25%) und MPL (3-8%) auf. Diese Mutationen gehören zu den Treibermutationen bei MPN, ermöglichen jedoch aufgrund ihres entitätsübergreifenden Auftretens keine spezifische Diagnose.

81% der PMF-Patienten, 53% der PV-Patienten und 53% der ET-Patienten zeigen zusätzlich zu den Treibermutationen weitere Mutationen (Nicht-Treiber-Mutationen), die u.a. die Gene SRSF2, ASXL1, IDH2, EZH2, TP53, U2AF1, CBL, SF3B1 und SH2B3 betreffen (vgl. auch Abb. 1). IDH2-Mutationen werden in allen drei klassischen BCR-ABL1-negativen MPN als Risikofaktor eingestuft (Tefferi et al. 2016, Tefferi & Vannucchi 2017). Darüber hinaus besitzt jede der drei Entitäten ein entitäts-spezifisches Risikoprofil, einen Überblick gibt Abbildung 1.

Abb. 1: Rekurrente Nicht-Treiber-Gen-Mutationen bei PMF, PV und ET mit prognostischem Einfluss (adaptiert nach Tefferi et al. 2016, Tefferi & Vannucchi 2017).

Rekurrente Mutationen bei PMF-Patienten betreffen häufig die Gene SRSF2, ASXL1, IDH2, EZH2, TP53, U2AF1 und CBL. Diese Gen-Mutationen sind prognostisch bedeutsam und das Auftreten von zwei oder mehreren Mutationen verschlechtert die Prognose (Guglielmelli et al. 2011, Vannucchi et al. 2013, Guglielmelli et al. 2014, Tefferi et al. 2014).

Bei PV-Patienten gehören zu den rekurrenten Mutationen u.a. SRSF2, ASXL1 und IDH2, die jeweils mit einem verringerten Gesamtüberleben sowie myelofibrose-/leukämiefreiem Überleben assoziiert sind (Tefferi et al. 2016, Tefferi & Vannucchi 2017).

Bei etwa 15% der ET-Patienten liegt eine Mutation in mindestens einem der Gene IDH2, EZH2, TP53, U2AF1, SF3B1 oder SH2B3 vor. Diese Mutationen gelten als Risikofaktoren und sind mit einem verringerten Gesamtüberleben bzw. myelofibrose- und leukämiefreien Überleben assoziiert (Tefferi & Vannucchi 2017).

Einen detaillierten Einblick in die einzelnen MPN und deren genetische Risikoprofile finden Sie in den Infotexten der jeweiligen Entität:

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