Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Untersuchungsauftrag

Auf Basis der aktuellen Leitlinien und des aktuellen Forschungsstandes ergeben sich verschiedene diagnostische Empfehlungen für Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie. Wir haben Ihnen die wichtigsten Infos zur Klassifikation und den diagnostischen Methoden am MLL zusammengefasst. Zudem haben wir weiterführende Links zur Prognose bei CMML zusammengestellt, damit Sie sich tiefergehend informieren können.

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:

Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

FISH
Antikoagulans:
Empfehlung:

nein

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Klassifikation
Diagnostische Methoden
Prognose

CMML: Klassifikation

Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine klonale hämatopoetische Erkrankung und ist charakterisiert durch überlappende Eigenschaften einer myeloproliferativen Erkrankung beziehungsweise einer myelodysplastischen Neoplasie. Die CMML zählt laut WHO-Klassifikation 2022 zu den myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien. Sie wird anhand der Leukozyten-Anzahl in die Untergruppen myelodysplastische CMML (MD-CMML) mit <13x10⁹/L Leukozyten und myeloproliferative CMML (MP-CMML) mit ≥13x10⁹/L eingeteilt (WHO 2022).

Tab. 1: Diagnostische Kriterien der CMML (WHO 2022)

Vorausgesetzte Kriterien:

1. Persistierende absolute (≥0,5x10⁹/L)und relative (≥10%) Monozytose im peripheren Blut

2. Blastenanteil (inkl. Promonozyten) <20% im peripheren Blut und Knochenmark

3. Die Diagnosekriterien für chronische myeloische Leukämie oder andere myeloproliferative Neoplasien werden nicht erfüllt

4. Die Diagnosekriterien für myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und definierenden Gen-Rearrangements (z. B. PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder JAK2) werden nicht erfüllt

Zusatzkriterien:

1. Dysplasie in ≥ 1 Zellinie

2. Erworbene klonale zytogenetische oder molekulargenetische Aberration

3. Abnorme Monozytenpopulation in der Durchflusszytometrie aus dem peripheren Blut

Diagnosekriterien:

· Alle vorausgesetzten Kriterien müssen in allen Fällen erfüllt sein

· Monozytose ≥1 × 10⁹/L: Mind. ein Zusatzkriterium muss erfüllt sein

· Monozytose <1 × 10⁹/L: Die Zusatzkriterien 1 und 2 müssen erfüllt sein

Kriterien für die Unterteilung in Subtypen:

· MD-CMML: Anzahl der Leukozyten <13x10⁹/L

· MP-CMML: Anzahl der Leukozyten ≥13x10⁹/L

Kriterien für die Einteilung in Untergruppen (basierend auf dem prozentualen Anteil von Blasten und Promonozyten):

· CMML-1: <5% im peripheren Blut und <10% im Knochenmark

· CMML-2: 5-19% im peripheren Blut und 10-19% im Knochenmark

CMML: Diagnostische Methoden und ihre Bedeutung

Charakteristisch für die CMML ist eine Monozytose im peripheren Blut mit einer Monozytenzahl ≥0,5x10⁹/L, wobei die Monozytose typischerweise bei 2-5x10⁹/L liegt, aber auch Werte >80x10⁹/L erreichen kann, und ≥10% Monozyten. Je nach Gesamtleukozytenzahl werden bei der CMML zwei Varianten unterschieden: die sogenannte dysplastische Form (MD-CMML, Gesamtleukozytenzahl <13x10⁹/L) und die proliferative Form (MP-CMML, Gesamtleukozytenzahl ≥13x10⁹/L). Im peripheren Blut liegen häufig unreife Monozyten vor. Ausstriche von peripherem Blut bei MP-CMML-Patienten können morphologisch nicht immer von denen einer CML unterschieden werden. Die Zahl zirkulierender unreifer myeloischer Zellen (Promyelozyten, Myelozyten, Metamyelozyte) ist bei der MP-CMML deutlich höher. Dysplasiezeichen der Granulopoese, große Thrombozyten und kernhaltige rote Blutkörperchen können vorliegen (WHO 2022).

Die meisten CMML-Patienten haben ein hyperzelluläres Knochenmark, in dem Myelomonozyten überwiegen und die Zahl der erythroiden Vorläufer relativ gering ist. Im Knochenmark ist die Dysgranulopoese häufig ausgeprägter als im peripheren Blut und ist häufiger bei MD-CMML zu beobachten. Die Monozyten im Knochenmark sind in der Regel erhöht und es zeigt sich eine Linksverschiebung (WHO 2022).

Es wird zur Durchführung zytochemischer Färbungen geraten, speziell der Myeloperoxidase und insbesondere der unspezifischen Esterase, mit der die Monozyten gut von anderen Zellen abzugrenzen sind. Bei schwacher Reaktion mit unspezifischer Esterase zählt aber letztlich das Differentialblutbild und die dort gezählten Verhältnisse.

Abhängig von der Blastenanzahl kann die CMML in folgende Gruppen unterteilt werden (WHO 2022):

· CMML-1: <5% Blasten im peripheren Blut und <10% Blasten im Knochenmark

· CMML-2: 5-19% Blasten im peripheren Blut und 10-19% Blasten im Knochenmark

Die Immunphänotypisierung ist hilfreich zur Abgrenzung einer CMML von einer benignen reaktiven Monozytose. Es wurde gezeigt, dass ein Anteil von ≥94% an sogenannten klassischen Monozyten (MO1: CD14⁺, CD16^-) im peripheren Blut mit einer Spezifität und Sensitivität von je mehr als 90% eine CMML von einer reaktiven Monozytose abgrenzt (Selimoglu-Buet et al. 2015, WHO 2022). Der Cut-off Wert von 94% wurde in einer aktuellen Studie bestätigt (Wagner-Ballon et al. 2023). Die Expansion klassischer Monozyten ist zudem hilfreich für die Unterscheidung der CMML von myelodysplastischen Neoplasien und anderen myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien (WHO 2022).

Die CD34+ myeloische Blastenpopulation bei CMML weist häufig Aberrationen wie eine erhöhte Antigenexpression von CD13, CD34, CD117 und CD123 und eine verringerte Antigenexpression von CD38 auf. Zudem wurden abweichende Expressionen von CD2, CD5, CD7, CD19 und CD56 beschrieben, sowie eine asynchrone Expression reifer myelomonozytärer Marker wie CD15 und CD64 (Shen et al. 2015, WHO 2022).

Die Chromosomenanalyse sollte bei Vorliegen einer CMML durchgeführt werden. Etwa 70% der CMML-Patienten haben einen normalen Karyotyp bei Untersuchung mittels klassischer Chromosomenanalyse. Das Auftreten klonaler zytogenetischer Aberrationen liegt zwischen 23% und 34% (WHO 2022). Bei Blasten im Sinne von CMML-2 ist die Aberrationsrate höher (Such et al. 2011). In den meisten Scoringsystemen (siehe Prognose bei CMML) spielen chromosomale Aberrationen eine entscheidende Rolle, sodass zur Einschätzung der Prognose hier die Chromosomenanalyse erforderlich ist. Häufig vorkommende Aberrationen sind eine Trisomie 8, Monosomie 7 oder 7q-Deletion, ein Verlust des Y-Chromosoms und eine Trisomie 21 (WHO 2022). Diese Veränderungen sind allerdings nicht CMML-spezifisch, sondern werden auch bei anderen hämatologischen Neoplasien beobachtet.

FISH kann als Ergänzung zur Chromosomenanalyse oder zur Abklärung typischer Veränderungen verwendet werden. Für Verlaufskontrollen und zur Bestimmung von Resterkrankung nach Therapie kann FISH einen Beitrag leisten. Zudem können mittels FISH zytogenetisch kryptische Veränderungen (TET2-Deletion, NF1-Deletion, ETV6-Deletion) detektiert werden (Valent et al. 2019).

Über 90% der CMML-Patienten weisen mindestens eine molekulare Mutation auf, die zum Teil prognostische Relevanz hat (Patnaik & Tefferi 2024). In Tabelle 2 sind häufige Mutationen zusammengefasst, deren Analyse bei Diagnose empfohlen wird (Panel nach ELN/EHA-Richtlinien). Dieselben Gene werden auch entsprechend der WHO-Klassifikation 2022 für das molekulare Profiling empfohlen. Hierbei handelt es sich um epigenetische Veränderungen (z.B. ASXL1 und TET2), Splicing-Mutationen (z.B. SRSF2) sowie Veränderungen, die die zelluläre Signaltransduktion betreffen (z.B. K/NRAS, CBL, JAK2). Besonders häufig bei Diagnose ist eine Konstellation aus Mutationen in den Genen ASXL1/SRSF2/TET2, die sich auch insgesamt in der Mutationshäufigkeit dieser Gene ausdrückt (siehe Tabelle 2). Tabelle 3 listet die prognostisch relevanten Gene auf, die für die Risikoabschätzung herangezogen werden (Prognose-Panel).

Tabelle 2: Häufige Mutationen bei CMML (Itzykson et al. 2018, Patnaik & Tefferi 2024)

Häufigkeit	Gene
>40%	ASXL1, TET2, SRSF2
5-15%	EZH2, BCOR, DNMT3A, IDH2, JAK2 V617F, CBL, NRAS, KRAS, PTPN11, SF3B1, U2AF1, RUNX1, SETBP1
<5%	IDH1, NF1, FLT3, NPM1, ZRSR2

Tabelle 3: Prognostisch relevante Mutationen bei CMML (Elena et al. 2016)

Gene

ASXL1, NRAS, RUNX1, SETBP1

Zur Abgrenzung gegenüber seltenen Fällen mit CML (meist mit dem BCR::ABL1-Bruchpunkt e1a2) oder mit myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie, die CMML-ähnliche Merkmale aufweisen können, wird zudem die Analyse zum Ausschluss folgender Gen-Rearrangements empfohlen:

· BCR::ABL1

· ETV6::PDGFRB

· FIP1L1::PDGFRA

· PCM1::JAK2

· ZMYM2::FGFR1

· ETV6::ABL1

Mutationen in den Genen TET2, SRSF2 oder ASXL1 können auch altersassoziiert auftreten (klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential, CHIP), sodass eine Interpretation in Zusammenschau mit den anderen diagnostischen Kriterien erforderlich ist.

CMML: Prognose

Die mediane Überlebensdauer von Patienten mit CMML liegt bei 2-3 Jahren und das Risiko für eine AML-Transformation liegt bei 15-30% (WHO 2022). Im Krankheitsverlauf kann es zur Expansion genetischer Veränderungen sowie zum Auftreten weiterer genetischer Aberrationen kommen, sodass die Untersuchung von Veränderungen des Karyotyps sowie von somatischen Mutationen auch im Verlauf empfohlen wird, da sie therapeutische Konsequenzen mit sich bringen kann (Onkopedia Leitlinie CMML).

Die Prognose kann mithilfe des CPSS (CMML-specific prognostic scoring system) (Such et al. 2013) und des CPSS-molekular (Elena et al. 2016), bzw. des Düsseldorf-Scores, wenn keine zytogenetischen und molekulargenetischen Daten vorliegen, eingeschätzt werden (Onkopedia Leitlinie CMML). Hierbei wird unter anderem die zytogenetische Risikogruppe (niedrig: normaler Karyotyp, Verlust des Y-Chromosoms; intermediär: andere Anomalien; hoch: Trisomie 8, komplexer Karyotyp, Anomalien von Chromosom 7) bzw. der Mutationsstatus der Gene ASXL1, NRAS, RUNX1 und SETBP1 berücksichtigt.

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des CPSS-Mol-Scores.

Stand: Oktober 2024

Elena C et al. Integrating clinical features and genetic lesions in the risk assessment of patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2016;128(10):1408-1417.

Itzykson R et al. Diagnosis and Treatment of Chronic Myelomonocytic Leukemias in Adults: Recommendations From the European Hematology Association and the European LeukemiaNet. Hemasphere 2018;2(6):e150.

Onkopedia Leitlinie „Chronische Myelomonozytäre Leukämie“ 2023; DGHO 2023.

Patnaik MM, Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukemia: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2024;99(6):1142-1165.

Selimoglu-Buet D et al. Characteristic repartition of monocyte subsets as a diagnostic signature of chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2015;125(23):3618-3626.

Shen Q et al. Flow cytometry immunophenotypic findings in chronic myelomonocytic leukemia and its utility in monitoring treatment response. Eur J Haematol 2015;95(2):168-176.

Such E et al. Cytogenetic risk stratification in chronic myelomonocytic leukemia. Haematologica 2011;96(3):375-383.

Such E et al. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2013;121(15):3005-3015.

Valent P et al. Proposed diagnostic criteria for classical chronic myelomonocytic leukemia (CMML), CMML variants and pre-CMML conditions. Haematologica 2019;104(10):1935-1949.

Wagner-Ballon O et al. ELN iMDS flow working group validation of the monocyte assay for chronic myelomonocytic leukemia diagnosis by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2023;104(1):66-76.

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63.

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