Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP) in der Hämatologie

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat*
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
    nein
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

*bei positiver Molekulargenetik

Unter der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) versteht man das Vorliegen klonaler molekulargenetischer oder zytogenetischer Veränderungen in Blut- oder Knochenmarkzellen bei Abwesenheit von Anzeichen einer hämatologischen Neoplasie und Fehlen einer Zytopenie. Die Inzidenz einer CHIP nimmt mit steigendem Lebensalter zu. Während bei Personen unter 40 Jahren nur in seltenen Fällen CHIP detektiert wurde, wurde ab einem Alter von 70 Jahren eine klonale Hämatopoese bereits bei etwa 10% (Genovese et al. 2014) und ab 80 Jahren sogar etwa 30% (Rossi et al. 2021) der Personen nachgewiesen. Einige CHIP-Veränderungen sind mit männlichem Geschlecht oder Rauchen (z.B. ASXL1-Mutationen) assoziiert (Bolton et al. 2020, Saiki et al. 2021). Ähnlich wie bei Patienten mit MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) als Vorstufe zum multiplen Myelom oder mit einer MBL (monoklonale B-Zelllymphozytose) als Vorstufe zur CLL zeigte sich bei Individuen mit CHIP ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie. Aber auch das Risiko für andere Erkrankungen, wie z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen oder schwerwiegendere Infektionskrankheiten (z.B. SARS-CoV-2 Infektionen) (Zekavat et al. 2021, Bolton et al. 2021) ist bei Vorliegen von CHIP erhöht. Hier können Sie sich über CHIP in der Kardiologie informieren.

Klassifikation von CHIP in der Hämatologie

CHIP wurde erst vor wenigen Jahren als neuer Begriff eingeführt (Genovese et al. 2014, Steensma et al. 2015). Durch große Studien von insgesamt über 30.000 Blutproben konnte gezeigt werden, dass bei Personen mit unauffälligem Blutbild zum Teil Genmutationen vorliegen, die bislang vorwiegend bei Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) detektiert worden waren (Genovese et al. 2014, Jaiswal et al. 2014, Xie et al. 2014). Am häufigsten waren dabei die Gene DNMT3A, TET2 und ASXL1 (DTA-Gene) betroffen.


Kennzeichen von CHIP (ergänzt nach Steensma et al. 2015)

  • Nachweis einer klonalen Hämatopoese*
  • Abwesenheit von Dysplasien der Hämatopoese im Knochenmark
  • Keine Blastenvermehrung im Knochenmark/Blut
  • Ausschluss von paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), MGUS und MBL
  • Progressionsrate von 0,5-1% pro Jahr

*somatische Mutation mit einer Allelfrequenz von mindestens 2% oder Kopienzahlveränderung (Zugewinn oder Verlust chromosomaler Abschnitte oder ganzer Chromosomen) bzw. Kopienzahl-neutraler Verlust der Heterozygotie (CN-LOH)


Abgrenzung von CHIP in der Hämatologie zu CCUS, ICUS, IDUS und MDS

Neben CHIP stellen auch CCUS (klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz), ICUS (idiopathische Zytopenie unbestimmter Signifikanz) und IDUS (idiopathische Dysplasie unbestimmter Signifikanz) mögliche Vorstadien eines MDS dar.

Besteht bei Vorliegen einer klonalen Hämatopoese zusätzlich eine Zytopenie, so wird dies als CCUS bezeichnet. CHIP und CCUS unterscheiden sich von ICUS und IDUS durch den Nachweis einer Klonalität. Bei IDUS liegt wie beim MDS zusätzlich eine Dysplasie vor.

Tabelle 1: Abgrenzung von CHIP, ICUS, IDUS und CCUS zu MDS (modifiziert nach Valent et al. 2017)

 

CHIP

CCUS

ICUS

IDUS

Niedrigrisiko
MDS

Hochrisiko
MDS

Monoklonal/Oligoklonal

+

+

-/+

+/-

+

+

Dysplasie

-

-

-

+

+

+

Zytopenie

-

+

+

-

+

+

KM Blasten

<5%

<5%

<5%

<5%

<5%

<20%

Abnorme Durchflusszytometrie

+/-

+/-

+/-

+/-

++

+++

Zytogenetische Aberrationen

+/-

+/-

+/-

+/-

+

++

Molekulare Aberrationen

+

+

-

-

++

+++

Diagnostische Methoden bei der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential

Prognose bei CHIP in der Hämatologie

Assoziation zwischen CHIP und hämatologischen und kardiovaskulären Erkrankungen

Mittels Gesamt-Exom-Sequenzierung (d.h. Sequenzierung aller proteinkodierenden Gene) von über 17.000, nicht auf hämatologische Erkrankungen selektierten, DNA-Proben aus peripherem Blut zeigte sich, dass eine altersbedingte klonale Hämatopoese mit einem erhöhten Risiko einhergeht, eine hämatologische Neoplasie zu entwickeln (Jaiswal et al. 2014). In der Altersgruppe ≥80 Jahre wurde eine Assoziation von CHIP mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit beschrieben, insbesondere bei Vorliegen von ≥2 Mutationen (Rossi et al. 2021).

Jaiswal und Kollegen fanden zudem eine Assoziation zwischen CHIP und einer erhöhten Mortalität, die nach aktuellem Kenntnisstand auf einen Zusammenhang zwischen CHIP und kardiovaskulären Erkrankungen zurückzuführen ist. Insbesondere im Fall von TET2-Mutationen gibt es Hinweise, dass Entzündungsmechanismen hierfür ursächlich sein könnten (Jaiswal et al. 2014 & 2017). Siehe auch CHIP in der Kardiologie.

Neben Genmutationen kann CHIP auch in Form von Kopienzahlveränderungen oder Kopienzahl-neutralem Verlust der Heterozygotie (CN-LOH) bei Individuen ohne hämatologische Neoplasie in Erscheinung treten. Zu den häufigsten Veränderungen zählen dabei der Kopienzahl-neutrale Verlust der Heterozygotie in den Regionen 9p und 4q, Trisomien der Chromosomen 8, 12 und 15 sowie 20q-Deletionen (Jacobs et al. 2012, Saiki et al. 2021). Es konnte gezeigt werden, dass eine hohe Anzahl an genetischen Veränderungen, unabhängig davon ob nur Genveränderungen, nur Kopienzahlveränderungen bzw. CN-LOH oder beides vorliegt, die Wahrscheinlichkeit an einer hämatologischen Neoplasie oder einer kardiovaskulären Erkrankung zu versterben signifikant erhöht (Saiki et al. 2021).

CHIP-assoziierte Veränderungen unterscheiden sich in ihrem prädiktiven Wert für einen Progress in eine hämatologische Neoplasie

Der mögliche Progress einer klonalen Hämatopoese in ein MDS wurde in einer großen internationalen Studie für Patienten mit ungeklärter Zytopenie (cytopenia of undetermined significance, CUS) untersucht. Die Daten liefern erste Hinweise, dass der Nachweis von Mutationen in diesem Kontext einen prädiktiven Wert hat. Patienten, bei denen eine Mutation detektiert wurde, hatten ein circa 14-fach erhöhtes Risiko eine myeloische Neoplasie zu entwickeln. Die auftretenden Mutationen bzw. Mutationsmuster nahmen dabei unterschiedlich Einfluss auf das Progressionsrisiko. Für Patienten mit Mutation in einem der Spliceosom-Gene (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2) oder in einem der epigenetischen Faktoren TET2, ASXL1 oder DNMT3A in Kombination mit einer weiteren Mutation betrug das Risiko ca. 20% pro Jahr. Bei Patienten, die ein anderes Mutationsmuster aufwiesen, lag das Risiko bei ca. 10% pro Jahr (Malcovati et al. 2017) (vgl. auch CCUS). Bei Individuen mit CHIP im Alter von ≥80 Jahren wurde neben den oben genanntem Mutationsmustern darüber hinaus eine Allelfrequenz der Mutation von ≥9,6% als Risikofaktor für die Entwicklung einer myeloischen Neoplasie identifiziert (Rossi et al. 2021).

In zwei retrospektiven Studien wurde evaluiert, ob sich Risikofaktoren für die Entwicklung einer AML identifizieren lassen. Insbesondere Mutationen in TP53, IDH1/2 sowie in Spliceosom-Genen waren mit einem erhöhten Progressionsrisiko assoziiert. Ebenso wie für einen möglichen Progress in ein MDS (vgl. CHIP (Molekulargenetik)) konnte ein Einfluss der Klongröße, der Anzahl von Mutationen sowie der Kinetik der klonalen Expansion festgestellt werden (Abelson et al. 2018, Desai et al. 2018).

Niroula et al. (2021) zeigten ferner einen Zusammenhang zwischen der Art der CHIP-Veränderungen und der Art der daraus resultierenden hämatologischen Erkrankungen. Die Studie zeigt, dass Mutationen und Kopienzahlveränderungen, die üblicherweise mit lymphatischen Neoplasien assoziiert sind, speziell mit einem höheren Risiko für lymphatische Neoplasien einhergehen, während als myeloisch klassifizierte CHIP-Veränderungen spezifisch das Risiko für myeloische Neoplasien erhöhen.

CHIP als Risikofaktor für die Entwicklung therapieassoziierter myeloischer Neoplasien

CHIP-Klone können unter hämatologischem Stress, der u.a. durch zytotoxische Therapie, Bestrahlung oder Stammzelltransplantation entstehen kann, einen selektiven Überlebensvorteil gewinnen und expandieren (Ortmann et al. 2019, Coombs et al. 2017, Wong et al. 2018). Insbesondere TP53- und PPM1D-mutierte Klone werden mit der Entwicklung therapieassoziierter Neoplasien nach zytotoxischer Therapie in Verbindung gebracht (Coombs et al. 2017, Hsu et al. 2018, Kahn et al. 2018, Wong et al. 2015 & 2018). Mutationen dieser beiden Gene finden sich mit einer Häufigkeit von jeweils 4% unter den CHIP-assoziierten Mutationen (Heuser et al. 2016).

CHIP im Kontext autologer und allogener Stammzelltransplantation

In wenigen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer therapieassoziierten myeloischen Neoplasie nach autologer Stammzelltransplantation beschrieben (Gibson et al. 2017). Nach aktuellem Wissensstand gibt es jedoch keine ausreichende Evidenz CHIP im Kontext einer autologen Stammzelltransplantation zur Therapieentscheidung heranzuziehen.

Bei allogener Stammzelltransplantation beeinflusste der CHIP-Status des Spenders das Gesamtüberleben der Empfänger in einer ersten Studie nicht (Frick et al. 2018). Im Kontext CHIP-positiver Stammzellspender wurde eine erhöhte Inzidenz chronischer Graft-versus-Host-Erkrankungen beobachtet, welche mit einer geringeren Rezidiv- bzw. Progressionsrate einherging (Frick et al. 2018). Es gibt allerdings Fallberichte zum Auftreten von Spenderzellleukämien nach allogener Stammzelltransplantation im Zusammenhang mit CHIP-positiven älteren Spendern (Gondek et al. 2016, Frick et al. 2018).

Empfehlung bei CHIP in der Hämatologie

Auch in Anbetracht fehlender Möglichkeiten zur therapeutischen Intervention wird ein Screening auf das Vorliegen einer CHIP bei Personen mit normalem Blutbild nicht empfohlen (Heuser et al. 2016). Oft handelt es sich beim Nachweis einer klonalen Hämatopoese um einen Zufallsbefund. Bei einem normalen Blutbild sollte bei Patienten mit CHIP in regelmäßigen Abständen (zunächst nach 3 Monaten, später alle 12 Monate) ein Differenzialblutbild erstellt werden, um eine mögliche Progression zu erfassen. Liegt bei dem Patienten eine periphere Zytopenie vor, wird initial eine Knochenmarkpunktion und ein Differenzialblutbild nach 1, 2 und 3 Monaten sowie folgend alle 3 Monate empfohlen (Heuser et al. 2016).

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