Definition und Merkmale der CEL, NOS

Die nicht weiter spezifizierte chronische Eosinophilenleukämie (CEL, NOS) ist durch eine klonale Eosinophilie charakterisiert und wird den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zugeordnet. Es ist eine sehr seltene und aggressive Erkrankung, bei der die klonale Proliferation eosinophiler Vorläuferzellen eine Erhöhung der Eosinophilen im peripheren Blut, Knochenmark und peripheren Gewebe bewirkt. Eine leukämische Infiltration oder die Freisetzung von Zytokinen, Enzymen oder anderen Proteinen der Eosinophilen können zu Organschäden von z.B. Herz, Lunge, Haut, Gastrointestinaltrakt oder dem zentralen Nervensystem führen.

Klassifikation der CEL, NOS

Diagnose-Kriterien nach WHO 2017:

1. Eosinophilie (Eosinophilenzahl ≥1,5 x 109/L)

 

2. Die WHO Kriterien für eine BCR-ABL1-positive CML, eine BCR-ABL1-negative atypische CML, PV, ET, PMF, CNL oder CMML sind nicht erfüllt

 

3. Es liegt kein PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 Rearrangement vor und keine Fusion von PCM1-JAK2, ETV6-JAK2 oder BCR-JAK2

 

4. Der Blastenanteil liegt bei <20% im peripheren Blut und Knochenmark. AML definierende und blastenunabhägige Aberrationen (inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), t(8;21)(q22;q22)) sollten ausgeschlossen werden

 

5. Es liegt eine klonale zyto- oder molekulargenetische Veränderung vor
oder

der Blastenanteil ist ≥2% im peripheren Blut oder ≥5% im Knochenmark

 

Die Diagnose einer CEL, NOS wird meistens durch den Ausschluss anderer hämatologischer Neoplasien, die eine Eosinophilie aufweisen können, gestellt. Ausgeschlossen werden hierbei Neoplasien, die ein Philadelphia-Chromosom bzw. eine BCR-ABL1 Fusion, ein PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 Rearrangement, oder eine PCM1-JAK2, ETV6-JAK2 oder BCR-JAK2 Fusion aufweisen. Laut WHO zeigt die CEL, NOS eine Eosinophilenzahl ≥1,5 x 109/L im peripheren Blut und einen Blastenanteil von <20% im peripheren Blut und Knochenmark. Zudem ist für die Diagnose entweder die Klonalität einer zyto- oder molekulargenetischen Veränderung oder eine Erhöhung der Blastenzahl von ≥2% im peripheren Blut oder von ≥5% im Knochenmark notwendig. Hierbei ist zu beachten, dass Mutationen in z.B. TET2, ASXL1 und DNMT3A bei älteren Menschen ohne Assoziation zu einer hämatologischen Neoplasie auftreten können (siehe CHIP in der Hämatologie) und daher für einen Klonalitätsnachweis kritisch betrachtet werden sollten.

Lässt sich weder die Klonalität durch den Nachweis einer zyto- oder molekulargenetischen Veränderung beweisen noch eine Erhöhung der Blastenzahl nachweisen, ist die Diagnose eines idiopathischen hypereosinophilen Syndroms (HES) zu stellen. Das idiopathische hypereosionophile Syndrom zeichnet sich durch eine für ≥6 Monate andauernde Eosinophilenzahl von ≥1,5 x 109/L aus, für die keine zugrundeliegende Ursache nachgewiesen werden kann. Zudem liegen Anzeichen für die Involvierung von Organen und deren Dysfunktion vor. Ohne diese Anzeichen sollte die Bezeichnung idiopathische Hypereosinophilie verwendet werden. Eine Eosinophilie kann auch durch die vermehrte Freisetzung von T-Zell assoziierten Zytokinen bewirkt werden. Daher sollte das Vorliegen aberranter T-Zellen ausgeschlossen werden.

Diagnostik der CEL, NOS

Zytomorphologie

Durch den Nachweis einer Eosinophilie stellt die Zytomorphologie bei der Diagnostik der CEL, NOS eine zentrale Rolle dar. Zudem kann sie zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen, die ebenfalls eine Eosinophilie bewirken können, beitragen.

Immunphänotypisierung

Für die CEL, NOS ist kein spezifischer Immunphänotyp beschrieben. Dennoch ist die Immunphänotypisierung für den Ausschluss einer T-Zell assoziierten Eosinophilie von Bedeutung.

Chromosomenanalyse

Es sind keine spezifischen Chromosomenaberrationen für die CEL, NOS beschrieben. Die Chromosomenanalyse kann jedoch für den Klonalitätsnachweis durch den Nachweis zytogenetischer Veränderungen von Bedeutung sein und ermöglicht dadurch die Abgrenzung zu einem idiopathischen hypereosinophilen Syndrom (HES). Es finden sich verschiedene numerische und strukturelle Chromosomenveränderungen, die auch für andere myeloische Neoplasien beschrieben sind. Hierzu zählen beispielsweise die Trisomie 8, die Monosomie 7, ein Isochromosom 17q, 13q- und 20q-Deletionen und Veränderungen von Chromosom 1. Auch komplexe Karyotypen können auftreten (Morisa et al. 2020, Swerdlow et al. 2017).

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

Bei der Diagnostik der CEL, NOS wird die FISH-Analyse besonders zum Ausschluss des Vorliegens spezifischer Rearrangements von PDGFRA, PDGFRB, JAK2 und FGFR1 genutzt. Aufgrund der hohen Anzahl von Partnergenen eignet sich die FISH-Analyse zum Ausschluss dieser Rearrangements besser als die Molekulargenetik. Zudem kann sie als ergänzende Methode zur klassischen Chromosomenanalyse verwendet werden, um gezielt bestimmte Fragestellungen zu beantworten.

Molekulargenetik

Die Molekulargenetik dient bei der Diagnostik der CEL, NOS zum Klonalitätsnachweis molekulargenetischer Veränderungen und ermöglicht dadurch die Abgrenzung zu einem idiopathischen hypereosinophilen Syndrom (HES). Mittels Next-Generation-Sequencing ist hierbei eine schnelle und parallele Untersuchung mehrerer Gene möglich. Zu den beschriebenen Mutationen bei der CEL, NOS zählen Mutationen in den Genen ASXL1, IDH1, IDH2, TP53, SRSF2, SH2B3, STAT5B, KDM6A, TET2, JAK2, SETBP1, SF3B1, EZH2, CBL und NF1 (Morisa et al. 2020, Reiter & Gotlib  2017). Bei älteren Menschen können Mutationen jedoch ohne Assoziation zu einer hämatologischen Neoplasie auftreten. Lassen sich bei Abwesenheit von Anzeichen einer hämatologischen Neoplasie und Fehlen einer Zytopenie Mutationen mit einer Mutationslast von ≥2% in Genen nachweisen, die typischerweise in myeloischen Neoplasien mutiert sind,  liegt eine klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP in der Hämatologie) vor. Die am häufigsten betroffenen Gene sind hierbei TET2, ASXL1 und DNMT3A (Steensma 2018). Daher sollten diese Gene für den Klonalitätsnachweis bei der Diagnostik der CEL, NOS kritisch betrachtet werden.

Prognose und Therapie der CEL, NOS

Für die CEL, NOS ist eine ungünstige Prognose beschrieben. In einer Kohorte mit 10 Patienten lag das mediane Gesamtüberleben bei 22,2 Monaten. Von den 10 Patienten zeigten 5 eine Transformation in eine akute Leukämie nach einem Median von 20 Monaten (Helbig et al. 2012). Laut WHO sind eine Splenomegalie, Blasten im peripheren Blut oder eine erhöhte Blastenzahl im Knochenmark, zytogenetische Aberrationen und dysplastische Merkmale in anderen myeloischen Zelllinien mit einer ungünstigen Prognose assoziiert.

Es besteht kein standardisiertes Behandlungsprotokoll für Patienten mit CEL, NOS. Bei einigen Patienten kann Hydroxyurea zur Kontrolle von Leukozytose, Eosinophilie und Splenomegalie eingesetzt werden. Außerdem ist auch die Behandlung mit Steroiden, entweder in Kombination mit Hydroxyurea oder als Einzeltherapie beschrieben. Zudem konnten positive Ergebnisse unter Verwendung von Interferon-α bei Patienten erzielt werden, die kein Ansprechen auf andere Therapien, wie z.B. Prednison und/oder Hydroxyurea, zeigten. Für jüngere und körperlich fitte Patienten sollte eine Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden (Helbig et al. 2012, Morisa et al. 2020, Swerdlow et al. 2017).

Da die CEL, NOS eine sehr seltene Entität darstellt und die Diagnose teilweise schwer zu stellen ist, umfassen bisherige Studien lediglich eine kleine Anzahl an Patienten. Daher lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt über genaue Prognosefaktoren und Behandlungsstrategien keine klare Aussage treffen.

Referenzen

Helbig G et al. Chronic eosinophilic leukemia-not otherwise specified has a poor prognosis with unresponsiveness to conventional treatment and high risk of acute transformation. American Journal of Hematology 2012;87(6):643-645.

Morisa E et al. WHO defined chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL, NOS ): A contemporary series from the Mayo Clinic. American Journal of Hematology 2020;95(7):E172-E175.

Reiter A, Gotlib J. Myeloid neoplasms with eosinophilia. Blood 2017;129(6): :704-714.

Steensma DP Clinical consequences of clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Blood Adv. 2018;27;2(22):3404-3410

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.