Myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und definierendem Gen-Rearrangement (MLN-TK)

Gerade im Hinblick auf die große Heterogenität des Erscheinungsbildes (vgl. auch Tab. 1), kommt der Zytomorphologie eine wesentliche Bedeutung in der morphologischen Charakterisierung zu. Sie ist wichtig für den Ausschluss sekundärer und reaktiver Ursachen der Eosinophilie sowie, im Zusammenspiel mit weiteren diagnostischen Disziplinen, für die Differentialdiagnostik von Erkrankungen, die ebenfalls mit einer Eosinophilie einhergehen können (Shomali & Gotlib 2024). Verlaufsuntersuchungen sind wichtig für die Beurteilung des hämatologischen Ansprechens auf Therapien sowie zum Ausschluss bzw. Nachweis einer leukämischen Transformation.

Die Immunphänotypisierung spielt bei Präsentation der Fälle als myeloproliferative Neoplasie in der chronischen Phase eine untergeordnete Rolle. Bei Präsentation als akute Leukämie oder bei leukämischer Transformation ist die Immunphänotypisierung wichtig für die Linienbestimmung.

In der Diagnostik der myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit Tyrosinkinase-Fusion kommt der Chromosomenanalyse eine wichtige Rolle zu. Mit Ausnahme der zytogenetisch kryptischen Rearrangements FIP1L1::PDGFRA und ETV6::ABL1 können i.d.R. alle weiteren Rearrangements unter Beteiligung der für Tyrosinkinasen kodierenden Gene mittels Chromosomenanalyse detektiert werden. Die Chromosomenanalyse ist zudem geeignet, beide Fusionspartner (ggfs. in Kombination mit FISH-Analysen) zu identifizieren.

Das zytogenetisch kryptische FIP1L1::PDGFRA-Rearrangement als häufigste Ursache für eine myeloische/lymphatische Neoplasie mit Tyrosinkinase-Fusion kann sehr gut mittels FISH nachgewiesen werden. Die ~800 kB große Deletion auf Chromosom 4q12 wird mit einer Sonde detektiert, die ebenfalls gegen das CHIC2-Gen gerichtet ist, welches im deletierten Bereich liegt.

Darüber hinaus stehen in der modernen FISH-Diagnostik Sonden zur Verfügung, die eine Untersuchung auf mögliche Rearrangements bzw. Aberrationen von PDGFRA (4q12), PDGFRB (5q32/5q33), FGFR1 (8p11) sowie JAK2 (9p24) erlauben. Fusionspartner können ggfs. in einem weiteren Schritt mittels Chromosomenanalyse oder molekulargenetischer Charakterisierung identifiziert werden.

Die Molekulargenetik kann die Diagnosestellung dieser Erkrankungen wesentlich unterstützen. So können die häufigsten Rearrangements mittels RT-PCR nachgewiesen werden, wie beispielsweise FIP1L1::PDGFRA, ETV6::PDGFRB, ZNF198::FGFR1 und PCM1::JAK2 sowie ETV6::ABL1. Die ETV6::ABL1 und die FIP1L1::PDGFRA RT-PCRs bieten neben der FISH-Analyse weitere Möglichkeiten diese zytogenetisch kryptischen Rearrangements nachzuweisen. Zudem kann die Molekulargenetik zur Kontrolle des Therapieansprechens verwendet werden.

Differentialdiagnostisch werden bei Fällen mit unklarer Hypereosinophilie (HE) auch Analysen der Gene JAK2 (V617F sowie Exon 13), KIT (D816V) und STAT5B durchgeführt, die die Diagnose eher in Richtung MPN bzw. Mastozytose oder CEL lenken würden.

Die Methode der RNA-Sequenzierung bietet darüber hinaus die Möglichkeit auch seltene Fusionspartner zu identifizieren.

Über die Mutationslandschaft der MLN-TK ist im Vergleich zu anderen myeloischen Neoplasien noch wenig bekannt. In einer ersten Studie war bei 23% der 61 untersuchten Patienten mindestens eine Mutation nachweisbar. Rekurrent waren dabei einzig Mutationen in RUNX1, die stark mit einem FGFR1-Rearrangement assoziiert waren. Weitere Mutationen bei MLN-TK wurden in den Genen ASXL1, BCOR, DNMT3A, TET2, STAT5, ETV6, NRAS, SRSF2, TP53 und ZRSR2 gefunden. Für die Diagnose bzw. Prognose spielen diese Untersuchungen aktuell jedoch keine Rolle (Baer et al. 2018, Gerds et al. 2020, WHO 2022).