Akute lymphatische
Leukämie (ALL)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Die akute lymphatische Leukämie ist gekennzeichnet durch eine Proliferation und Akkumulation maligner lymphatischer Vorläuferzellen der B- oder T-Zellreihe. Die Inzidenz beträgt 1/100.000 Einwohner pro Jahr. Sie ist die häufigste maligne Neoplasie im Kindesalter. Bei Erwachsenen macht sie dagegen nur etwa 20% der akuten Leukämien aus.

Klassifikation der ALL

WHO-Klassifikation der ALL

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation 2017 wird die ALL zusammen mit dem lymphoblastischen Lymphom den lymphatischen Vorläufer-Neoplasien vom B- oder T-Zell-Typ zugeordnet, wobei der Nachweis von über 25% Blasten die ALL vom lymphoblastischen Lymphom abgrenzt. Eine Einteilung in Subgruppen erfolgt nach zytogenetischen, molekulargenetischen und immunphänotypischen Kriterien. Die reifzellige B-ALL bzw. Burkitt Leukämie/Lymphom wird dagegen als reife B-Zell Neoplasie klassifiziert. Die Abgrenzung der reifzelligen Burkitt B-ALL hat eine hohe Relevanz, da sich die Therapie dieser Subgruppe deutlich von den bei B-Vorläufer-ALL üblichen Therapieschemata unterscheidet.


Klassifikation der ALL nach WHO 2017 (Swerdlow et al. 2017)

Lymphatische Vorläufer-Neoplasien

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom, nicht weiter klassifiziert (NOS)

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit rekurrenten genetischen Anomalien

t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
t(v;11q23.3); KMT2A rearrangiert
t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
Hyperdiploidie (hyperdiploide ALL)
Hypodiploidie (hypodiploide ALL)
t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH
t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
B-lymphoblastische Leukämie, BCR-ABL1 like
lymphoblastische Leukämie mit iAMP21

  • T-lymphoblastische Leukämie/Lymphom

Frühe T-Zell-Vorläufer lymphoblastische Leukämie (ETP - early T-cell precursor leukemia)
Prä-T-ALL
Pro-T-ALL
kortikale T-ALL
reife T-ALL

  • Natürliche Killer (NK)-Zell lymphoblastische Leukämie/Lymphom


Klinisch relevante Einteilung der lymphatischen Leukämie nach immunologischen Subtypen

der erwachsenen ALL-Patienten zeigen zytogenetische Aberrationen (Moorman et al. 2007, Graux et al. 2006)

Für die Praxis ist die Einteilung nach immunologischen Subtypen von großer Bedeutung. Die German Multicenter ALL Study Group (GMALL) beispielsweise wendet die EGIL-Klassifikation an, die die ALL vorrangig nach dem Reifegrad der leukämischen Zellen in Pro-B-, common-, und Prä-B-ALL sowie in Pro-T-, Prä-T-, kortikale/thymische und reife T-ALL klassifiziert. Die immunologischen Subtypen der ALL sind mit spezifischen klinischen und zytogenetischen bzw. molekulargenetischen Aberrationen assoziiert (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Einteilung der ALL (nach GMALL/EGIL)

Subgruppe

Immunphänotypisierung
(charakteristische Marker)

Zyto-/Molekulargenetik

Inzidenz

Häufige
Aberrationen

Molekulare
Marker

B-Linien ALL

HLA-DR+, TdT+, CD19+ u/o
CD79a+ u/o CD22+

76%

B-Vorläufer ALL

Pro-B

CD10-

t(4;11)

ALL1-AF4

11%

Common

CD10+

t(9;22)

BCR-ABL1

49%

Prä-B

cylgM+

t(1;19)
t(9;22)

E2A-PBX1
BCR-ABL1

12%

T-Linien ALL

TdT+, CD3+, CD7+

24%

Pro/Prä-T

sCD3-, CD1a-

6%

Pro-T

CD2-, CD5-, CD8-

Prä-T

CD2+ u/o CD5+ u/o CD8+

Kortikale

sCD3+/-, CD1a+

12%

Reife T

sCD3+, CD1a-, TdT+/-

6%

Diagnostische Methoden bei ALL

Prognose bei ALL

Für die ALL des Erwachsenen existieren international akzeptierte Prognosefaktoren, wobei die verschiedenen Studiengruppen z. T. unterschiedliche Kriterien zur Risikostratifikation verwenden. Die GMALL-Studien (siehe Tabelle 7) definieren die Hochrisikogruppe bei Erstdiagnose einer ALL basierend auf der Leukozytenzahl, dem Immunphänotyp sowie der Zytogenetik bzw. Molekulargenetik (mindestens ein ungünstiger Prognosefaktor vorhanden, siehe Tabelle 7). Zusätzlich wird das Ansprechen auf Therapie insbesondere durch die MRD-Kontrolle überwacht und als individueller Prognosefaktor berücksichtigt.

Tabelle 7: Ungünstige prognostische Faktoren bei ALL des Erwachsenen

(GMALL-Studie 08/2013)

Hohe Leukozytenzahl

> 30.000/µl bei B-Vorläufer-ALL

Subtyp

Pro-B, frühe T, reife T

Späte CR

> 3 Wo (nach Induktion II)

Zytogenetische / Molekulare Aberrationen

t(9;22) - BCR-ABL1
t(4;11) - KMT2A-AFF1

Minimale Resterkrankung

Molecular Failure nach Konsolidation I (=MRD >10-4)
Molecular Relapse (MRD >10-4 nach vorheriger CR)

Bedeutung der minimalen/messbaren Resterkrankung

In mehreren randomisierten Studien zeigte sich der Nachweis minimaler Resterkrankung jenseits der zytomorphologischen Nachweisbarkeitsgrenze als hochsignifikanter unabhängiger prognostischer Faktor sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Der MRD-Status während und nach Therapie beeinflusst das ereignisfreie Überleben wie auch das Gesamtüberleben (Brüggemann et al. 2006, Berry et al. 2017, O’Connor et al. 2017). Daher findet sich die MRD mittlerweile in nahezu allen klinischen Protokollen zur Reevaluation der individuellen Risikoabschätzung und optimalen Therapiesteuerung wieder. Zudem ermöglicht kontinuierliches MRD-Monitoring von Patienten mit negativer MRD die frühzeitige Erkennung präklinischer Rezidive und somit eine rasche Adaption der Therapiestrategie.

Bei der ALL kann die MRD-Diagnostik im Verlauf sowohl mittels molekulargenetischer Analysen als auch mithilfe der Immunphänotypisierung durchgeführt werden. Molekulare Methoden basieren auf dem Nachweis leukämiespezifischer B-Zellrezeptor- und T-Zell-Rezeptor-Rearrangements sowie leukämiespezifischer Fusionstranskripte. Die Sensitivität der MRD Diagnostik mittels Molekulargenetik liegt bei 10-4 bis 10-5. Während der Nachweis typischer Fusionstranskripte sehr spezifisch ist, sind klonale B-Zellrezeptor und T-Zellrezeptor-Rearrangements nicht direkt an der Onkogenese beteiligt. Verändern sich diese durch klonale Evolution, können falsch negative MRD Ergebnisse zustande kommen. Falsch positive Ergebnisse sind dagegen durch eine unspezifische Primeranlagerung bei hochgradiger Knochenmark-Regeneration nach Therapie möglich (Brüggemann & Kotrova 2017).

Mittels Immunphänotypisierung wird ein für jeden Patienten individueller leukämieassoziierter Immunphänotyp (LAIP) definiert, welcher im Verlauf eine Quantifizierung der MRD ermöglicht. Die Sensitivität liegt hierbei etwa eine log-Stufe unter der Sensitivität molekulargenetischer Methoden. Sie hängt, wie auch die Spezifität, von der Ähnlichkeit der leukämischen Blasten und der physiologischen Vorläuferzellen ab. Darüber hinaus werden häufig phänotypische Shifts sowohl in MRD-Zellen als auch in normalen Zellen beobachtet, die insbesondere bei Antikörpertherapie den Nachweis der leukämischen Zellen erschweren (Brüggemann & Kotrova 2017).

Häufige Entitäten der ALL der B-Zellreihe

t(9;22)(q34;q11), BCR-ABL1 (WHO Entität)

Die Translokation t(9;22)(q34;q11), welche zu einem BCR-ABL1-Rearrangement führt, stellt die häufigste Aberration bei erwachsenen Patienten mit ALL dar (25%). Bei Kindern kommt die sogenannte Philadelphia+ ALL dagegen nur bei 3% der Patienten vor (Pui et al. 2004).

Im Gegensatz zur CML liegt der Bruchpunkt im BCR-Gen bei 70% der BCR-ABL1+ ALL-Patienten in der m-BCR-Region (minor) und nur bei 30% der Patienten in M-BCR (Major). Zytogenetische Zusatzaberrationen treten bei 41-86% der BCR-ABL1+ ALL auf, wobei am häufigsten Zugewinne eines derivativen Chromosoms 22, eines Chromosoms 8 und eines X-Chromosoms, der Verlust eines Chromosoms 7 sowie ein Isochromosom 8q, 9p Deletionen und Hyperdiploidie nachgewiesen werden (Moorman et al. 2007). Darüber hinaus wurden in über 60% der BCR-ABL1+ B-ALL Deletionen von IKZF1 beschrieben, welche mit einer zusätzlich ungünstigen Prognose assoziiert sind (Mullighan et al. 2009, van der Veer et al. 2014, Slayton et al. 2018).

Insgesamt besteht eine Korrelation der Translokation t(9;22)(q34;q11) mit einem höheren Alter der Patienten, mit höheren Leukozyten-Werten sowie mit einer ungünstigen Prognose (Moorman et al. 2007). Die Behandlung BCR-ABL1+ ALL-Patienten mit einer Kombination aus Chemotherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren führt heute zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose, langfristige Beobachtungen zeigen jedoch Probleme bezüglich der Entwicklung von Medikamentenresistenz auf (Ravandi  2017). Mutationen, die zu Resistenzen gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren führen, können mittels Next Generation Sequencing nachgewiesen werden. Darüber hinaus kann das Ansprechen auf Therapie durch MRD Messung quantitativ erfasst werden.

11q23 (KMT2A, früher MLL)-Rearrangements (WHO Entität)

Chromosomenaberrationen unter Involvierung von 11q23 werden bei etwa 10% der ALL-Patienten im Erwachsenenalter beobachtet. Bei Säuglingen treten KMT2A-Rearrangements bei 80% der ALL auf (Pui et al. 2004). Typischerweise wird ein Pro-B-ALL Phänotyp nachgewiesen.

Die häufigsten Translokationen unter Involvierung von 11q23 sind die t(4;11)(q21;q23) (KMT2A-MLLT2), t(6;11)(q27;q23) (KMT2A-MLLT4), t(9;11)(p22;q23) (KMT2A-MLLT3), t(10;11)(p12;q23) (KMT2A-MLLT10) und t(11;19)(q23;p13) (KMT2A-MLLT1), wobei mehr als 100 Partnergene des KMT2A-Gens bekannt sind. KMT2A-Rearrangements sind bei B-Vorläufer-ALL mit einer ungünstigen Prognose assoziiert; insbesondere die Translokation t(4;11)(q21;q23) (KMT2A-MLLT2) gilt als Hochrisikoaberration (Moorman et al. 2007, Moorman et al. 2010, Pullarkat et al. 2008).

t(12;21)(p13;q22), ETV6-RUNX1 (WHO Entität)

Circa 25% der Kinder und 2% der Erwachsenen mit B-Vorläufer-ALL weisen eine Translokation t(12;21)(p13;q22) auf, welche zu einem ETV6-RUNX1-Rearrangement führt und als prognostisch günstig gilt (Pui et al. 2004, Bhojwani et al. 2012).

t(1;19)(q23;p13), TCF3-PBX1 (WHO Entität)

Die Translokation t(1;19)(q23;p13) tritt bei circa 5% der Kinder und Erwachsenen mit ALL auf (Pui et al. 2004); häufig liegt ein unbalanciertes Rearrangement mit zwei zytogenetisch unauffälligen Chromosomen 1 und einem derivativen Chromosom der(19)t(1;19)(q23;p13) vor. TCF3-PBX1-Rearrangements waren mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, welche durch die Anwendung intensiverer Chemotherapie-Schemata nach ALL-BFM Protokoll jedoch verbessert werden konnte, sodass die t(1;19)(q23;p13) bei Kindern aktuell als prognostisch günstig einzuordnen ist (Kager et al. 2007). Auch bei Erwachsenen ist dieser Subtyp nicht mehr mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Moorman et al. 2007, Burmeister et al. 2010, Lafage-Pochitaloff et al. 2017). Die Translokation t(17;19)(q22;p13) ist eine Variante der t(1;19)(q23;p13) und führt auf molekularer Ebene zu einem TCF3-HLF-Rearrangement. Sie ist nach den bisher vorliegenden Daten bei Kindern und Erwachsenen mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Moorman et al. 2012). ALL mit t(17;19)(q21;p13) werden nach der WHO Klassifikation 2017 der B-lymphoblastischen Leukämie/Lymphom, nicht weiter klassifiziert (NOS) zugeordnet

Hohe Hyperdiploidie (WHO Entität)

ALL mit hoch hyperdiploidem Chromosomensatz werden bei 25% der kindlichen ALL und 7% der erwachsenen ALL-Patienten beobachtet (Pui et al. 2004).

Die Chromosomensätze weisen mehr als 50 Chromosomen und in der Regel weniger als 66 Chromosomen auf (Heim et al. 2015). Charakteristisch für diese ALL Subgruppe ist ein Muster von Zugewinnen der Chromosomen 4, 6, 10, 14, 17, 18 und 21 sowie des X-Chromosoms. Seltener lassen sich Zugewinne der Chromosomen 5 und 8 nachweisen. Die Chromosomen liegen meist als Trisomien vor, wobei Chromosom 21 am häufigsten hinzugewonnen ist; in 90% der Fälle liegt es in drei oder mehr Kopien vor. Zusätzlich zeigen 50% der hoch hyperdiploiden Chromosomensätze strukturelle Veränderungen, vor allem partielle Zugewinne von 1q, Deletionen von 6q sowie die Isochromosomen i(7q) und i(17q) (Moorman et al. 2003, Paulsson & Johansson 2009). Kinder mit hoch hyperdiploidem Chromosomensatz weisen häufig Mutationen und Deletionen im PAX5 Gen auf (Mullighan et al. 2007). Zudem wurden Mutationen in FLT3, NRAS, KRAS und PTPN11 nachgewiesen (Case et al. 2008).

Bei Kindern ist ein hoch hyperdiploider Chromosomensatz mit einer guten Prognose assoziiert, insbesondere bei Vorliegen der sogenannten „triple-Trisomie“ mit Zugewinnen je eines Chromosoms 4, 10 und 17 (Paulsson et al. 2013). Auch bei Erwachsenen ist dieser Subtyp als prognostisch günstig einzustufen (Moorman et al. 2007). Allerdings gilt bei Auftreten einer der rekurrenten Translokationen t(9;22)(q34;q11), t(1;19)(q23;p13) oder einer 11q23-Translokation deren prognostisch ungünstiger Effekt.

Hypodiploidie (WHO Entität)

Hypodiploide Chromosomensätze weisen weniger als 46 Chromosomen auf. Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen kommen sie bei 1 - 5% der ALL vor (Pui et al. 2004, Harrison et al. 2004).

Nach der WHO Klassifikation 2017 erfolgt eine weitere Unterteilung in nahezu haploid (23 - 29 Chromosomen), niedrig hypodiploid (33 - 39 Chromosomen) und hoch hypodiploid (40 - 43 Chromosomen) (Swerdlow et al. 2017), wobei hoch hypodiploide Chromosomensätze eine sehr heterogene Gruppe darstellen und sich prognostisch von den Karyotypen mit <40 Chromosomen unterscheiden (Harrison et al. 2004).

Patienten mit niedrig hypodiploidem Karyotyp weisen ausgehend von einem diploiden Chromosomensatz typischerweise Verluste der Chromosomen 3, 7 und 17 auf. Darüber hinaus liegen meist Monosomien der Chromosomen 13, 15 und 16, etwas seltener Verluste der Chromosomen 4, 9, 12 und 20, vor. In der Regel bleiben beide Chromosomen 21 erhalten. Des Öfteren kommt es zu einer Verdoppelung des Chromosomensatzes (sogenannter hypotriploider Chromosomensatz, biologisch sehr niedrig tetraploider Chromosomensatz). Dabei entsteht ein typisches Muster aus zwei bzw. vier Chromosomen, das eine Unterscheidung der hypodiploiden ALL mit verdoppeltem Chromosomensatz von der hoch hyperdiploiden ALL ermöglicht (Charrin et al. 2004, Mandahl et al. 2012). Bei über 90% der Patienten mit niedrig hypodiploidem Chromosomensatz wurde eine Mutation im TP53-Gen nachgewiesen (Moorman et al. 2007, Holmfelt et al. 2013, Mühlbacher et al. 2014, Stengel et al. 2014). Des Weiteren finden sich häufig Alterationen des RB1-Gens sowie Deletionen des IKZF2-Gens, wobei letztere aufgrund der Aneuploidie biallelisch sind (Holmfelt et al. 2013).

Das Muster chromosomaler Verluste der nahezu haploiden ALL entspricht weitestgehend dem der niedrig hypodiploiden ALL. Insbesondere die Geschlechtschromosomen sowie die Chromosomen 14 und 18 bleiben meist erhalten. Auch Chromosom 21 liegt typischerweise in zwei Kopien vor. Während circa 95% der Patienten mit hoch hypodiploidem Karyotyp einen komplex aberranten Chromosomensatz aufweisen, sind strukturelle Aberrationen in Karyotypen mit <40 Chromosomen, insbesondere in nahezu haploiden Chromosomensätzen selten (Pui et al. 1990, Charrin et al. 2004, Harrison et al. 2004). Eine Verdoppelung des nahezu haploiden Chromosomensatzes wird dagegen häufig beobachtet. Im Gegensatz zur niedrig hypodiploiden ALL werden TP53 Mutationen bei der nahezu haploiden ALL in den wenigsten Fällen nachgewiesen. Dieser Subtyp ist gekennzeichnet durch Deletionen, Amplifikationen oder Sequenzmutationen in Genen des RTK- und Ras Signalwegs sowie des IKZF3 Gens (Holmfelt et al. 2013).

Insgesamt ist die Prognose für Patienten mit Hypodiploidie ungünstig, wobei sie bei Vorliegen von weniger als 40 Chromosomen sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen als besonders ungünstig beschrieben wurde (Harrison et al. 2004, Moorman et al. 2007, Moorman et al. 2012).

Philadelphia-like ALL (provisorische WHO Entität)

Die Philadelphia-like ALL umfasst eine Gruppe der B-Vorläufer-ALL, die ein ähnliches Genexpressionsprofil wie die Philadelphia+ ALL zeigt, jedoch kein BCR-ABL1-Rearrangement aufweist. Analog zur BCR-ABL1+ ALL steigt die Inzidenz mit dem Alter. Sie tritt bei weniger als 10% der Kinder und etwa 25% der Erwachsenen mit B-Vorläufer-ALL auf (Roberts et al. 2014, Herold & Gökbuget 2017).

Bei circa 90% der Philadelphia-like ALL wurden Rearrangements nachgewiesen, die zu einer Aktivierung von Tyrosinkinase- und Zytokinrezeptor-vermittelten-Signalwegen führen (Roberts et al. 2014). Diese umfassen unter anderem Fusionen von Genen der ABL-Klasse (ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB), Rearrangements der Gene CRLF2, EPOR bzw. JAK2 sowie weitere Fusionen und Mutationen, die den JAK-STAT Signalweg aktivieren (TSLP, TYK2, FLT3, IL7R und SH2B3) (Den Boer et al. 2009, Roberts et al. 2014).

Genexpressionsanalysen zählen bislang nicht zur Standard-Diagnostik der ALL. Da die Definition dieses Subtyps jedoch auf dem typischen Genexpressionsprofil basiert und die zugrunde liegenden genetischen Veränderungen sehr heterogen sind, ist die Diagnose der Philadelphia-like ALL erschwert. Mittels Immunphänotypisierung lässt sich jedoch in circa der Hälfte der Fälle eine CRLF2-Überexpression nachweisen (Iacobucci & Mullighan 2017); die meist zugrunde liegenden und zytogenetisch kryptischen CRLF2 Rearrangements können mithilfe der Fluoreszenz in situ Hybridisierung bestätigt werden. Anhand des Karyotyps und anschließender FISH Analyse lässt sich darüber hinaus eine Philadelphia-like ALL durch Nachweis von Rearrangements der Gene JAK2 und EPOR sowie von Genen der ABL-Klasse identifizieren. Eine weitere genetische Charakterisierung ist durch molekulargenetische Analysen z.B. RNA-Sequenzierung möglich (Harvey & Tasian 2020).

Die Philadelphia-like ALL ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Roberts et al. 2014, Harvey et al. 2020). In vitro und in vivo Studien konnten eine Sensitivität der ALL-Blasten auf Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigen (Tasian et al. 2017, Roberts et al. 2017). Verschiedene klinische Studien prüfen aktuell den therapeutischen Nutzen von Tyrosinkinase-Inhibitoren bei Philadelphia-like ALL.

iAMP21 (provisorische WHO Entität)

Die intrachromosomale Amplifikation von Chromosom 21 wird bei etwa 3% der Kinder mit B-Vorläufer-ALL nachgewiesen, bei Erwachsenen ist dieser Subtyp sehr selten (<1%) (Gu et al. 2019). Die prognostische Bedeutung dieser Aberration ist nach wie vor umstritten. Es gibt einerseits Hinweise, dass die iAMP21 den Hochrisikoaberrationen zugeordnet werden sollte. Andererseits ist der MRD-Status dieser Patienten möglicherweise ein stärkerer Marker, auf den sich Therapiestrategien stützen sollten (Moorman et al. 2016).

B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom, nicht weiter klassifiziert (NOS)

Diese Gruppe der B-Vorläufer-ALL zeigt keine der nach WHO 2017 definierten genetischen Aberrationen, die eine Zuordnung zu einer Entität ermöglichen. Jedoch finden sich auch hier seltene rekurrente genetische Veränderungen.

Translokationen der CEBP Familie

Bei etwa 1% der B-ALL-Patienten sind Transkriptionsfaktoren der CEBP-Familie in ein Rearrangement mit dem IGH-Locus involviert. Hierzu zählen die Translokationen t(8;14)(q11;q32) (IGH-CEBPD), t(14;14)(q11;q32) (IGH-CEBPE), t(14;19)(q32;q13) (IGH-CEBPA) und t(14;20)(q32;q13) (IGH-CEBPB). IGH-Translokationen werden mit einer ungünstigen Prognose in Verbindung gebracht (Moorman et al. 2016, Lafage-Pochitaloff et al. 2017).

ZNF384-Rearrangements

ZNF384-Rearrangements werden bei etwa 3% der pädiatrischen und 7% der adulten B-Vorläufer-ALL Patienten nachgewiesen, wobei verschiedene Translokationspartner beschrieben wurden. Typischerweise wird eine Pro-B-ALL mit Expression myeloischer Antigene oder eine Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) diagnostiziert. Die Prognose ist nach derzeitigem Kenntnisstand bei Kindern und Erwachsenen als intermediär einzustufen (Iacobucci & Mullighan 2017, Gu et al. 2019).

Seltene genetisch definierte Subgruppen

In verschiedenen Forschungsprojekten wurden mittels RNA-Sequenzierung weitere Subtypen identifiziert, die sich in ihren genetischen Eigenschaften voneinander abgrenzen. Hierzu gehören ALL mit DUX4-Rearrangements, welche mit einer günstigen Prognose assoziiert sind, MEF2D-Rearrangements sowie PAX5 Alterationen (Iacobucci & Mullighan 2017, Gu et al. 2019, Mullighan et al. 2019). Mit der PAX5 P80R Mutation wurde erstmals ein Subtyp identifiziert, der durch eine Punktmutation definiert wird. Darüber hinaus wurden Gruppen detektiert, die eine IKZF1 N159Y Mutation oder ein Rearrangement unter Involvierung der Gene BCL2/MYC, HLF (meist TCF3/TCF4-HLF) bzw. NUTM1 aufweisen und jeweils voneinander abgrenzbare Genexpressionsprofile zeigen. Für weitere bislang unklassifizierte Fälle konnte gezeigt werden, dass sie bereits existierenden Phänotypen entsprechen, ohne die jeweils hierfür charakteristische genetische Veränderung aufzuweisen (ETV6-RUNX1-like, KMT2A-like, ZNF384-like ALL) (Iacobucci & Mullighan 2017, Gu et al. 2019, Mullighan et al. 2019). Durch diese Ergebnisse zeigt sich die Heterogenität der akuten lymphoblastischen ALL.

Subgruppen der ALL der T-Zellreihe

Frühe T-Zell-Vorläufer lymphoblastische Leukämie (ETP) (nach WHO 2017)

In
der Klassifikation der WHO 2017 wird die ETP als eigenständige Entität
geführt. Die ETP-ALL kommt bei ca. 11% der Kinder und bei 7% der
Erwachsenen vor und entsteht aus Thymuszellen im frühen
Differenzierungsstadium der T-Zell-Vorläufer (ETP). Aufgrund ihres
geringen Differenzierungspotentials und ihrer Ähnlichkeit zu
hämatopoetischen Stammzellen und myeloischen Vorläuferzellen, weist ihr
Immunphänotyp, neben dem Fehlen von CD1a, CD8 und der schwachen
Expression von CD5, Positivität für eine oder mehrerer Stammzellmarker
oder myeloischer Antigene auf. Das Genexpressionsprofil ähnelt zudem
eher myeloischen Leukämien als T-Zellleukämien. Dabei wurde eine
geringere Inzidenz von NOTCH1-Mutationen und ein häufiges Vorkommen von FLT3-, DNMT3A-, IDH1- und IDH2-Mutationen
sowie Mutationen der RAS Genfamilie beschrieben (Zhang et al., 2012).
Außerdem ist die ETP-ALL mit einer signifikant schlechteren Prognose bei
Kindern und jungen Erwachsenen assoziiert im Vergleich zu anderen
T-ALL/LBL-Subtypen (Coustan-Smith et al. 2009).


Molekulare Subgruppen der T-ALL

Durch Genexpressionsstudien konnten, neben der Klassifizierung der T-ALLs durch ihren Immunphänotyp, außerdem molekulare Subgruppen identifizieren werden, die eindeutige Genexpressionssignaturen aufweisen. Die vier Subgruppen basieren auf der Überexpression der Transkriptionsfaktoren TAL1, TLX1, TLX3 und den Genen des HOXA-Genclusters. Etwa 3% der pädiatrischen Patienten mit T-ALL zeigen eine aberrante Expression von TAL1 infolge der Translokation t(1;14)(p32;q11). Außerdem führt die zytogenetisch kryptische intrachromosomale Deletion im kurzen Arm von Chromosom 1 zu dem Fusionsgen STIL-TAL1. Beide Mechanismen führen zu einer Überexpression von TAL1. Ein weiterer kürzlich entdeckter Mechanismus zeigt eine Veränderungen in der Chromatinstruktur in der Nähe des TAL1-Gens, was auf das Vorhandensein einer neuen Enhancer-Region hinweist. Die detaillierte Analyse dieser Region führte zur Identifizierung von Mutationen, die eine de novo-Bindestelle für MYB zur Folge hat, was zur Rekrutierung zusätzlicher Transkriptionsregulatoren und zur Aktivierung der TAL1-Expression führt (Navarro et al. 2015, Mansour et al. 2014).

8% der kindlichen T-ALLs und 20% der erwachsenen T-ALLs weisen dagegen Translokationen unter Involvierung des TRA/D-Locus (14q11) oder des TRB-Locus (7q34) mit dem Onkogen TLX1 auf (t(10;14)(q24;q11),t(7;10)(q34;q24)), welche die Überexpression von TLX1 zur Folge hat. Die Überexpression von TLX1 scheint mit einer günstigeren Prognose und einem geringen Rezidiv-Risiko assoziiert zu sein (Ferrando et al. 2004).

Eine weitere Subgruppe ist durch die Überexpression des Transkriptionsfaktors TLX3 definiert, die durch die Translokation t(5;14)(q35;q11) oder t(5;14)(q35;q32) bedingt ist, bei der TLX3 unter der Kontrolle des TRA/D-Locus(14q11) oder des BCL11B Gens (14q32) steht. Die Prognose scheint hier im Gegensatz zu TLX1 ungünstiger zu sein und auch Rezidive wurden häufiger bei Patienten mit TLX3 Überexpression beschrieben (Baak et al. 2008).

Die vierte molekulare Subgruppe zeigt eine aberrante Expression des HOXA-Genclusters (7p15). Bei 5% der kindlichen T-ALLs und 8% der erwachsenen T-ALLs wurden zytogenetisch rekurrente Veränderungen beschrieben, die eine Überexpression von Genen des HOXA-Clusters zur Folge hatten. Die Inversion 7 (inv(7)(p15q34)) führt überwiegend zur Überexpression von HOXA9 und HOXA10. Kryptische Deletionen in 9q34, welche zu dem Fusionsgen SET-NUP214 führen, sowie die Translokation t(10;11)(p13;q10), welche zum PICALM-MLLT10 Fusionsgen führt, wurden ebenfalls mit der Überexpression von HOXA-Genen in Zusammenhang gebracht.

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