Mastozytose

Die Zytomorphologie kann eine Vermehrung atypischer Mastzellen im Knochenmark oder sehr selten eine Ausschwemmung ins periphere Blut feststellen. Außerdem ist sie besonders bei der SM-AHN von Relevanz, da sie zur Einordnung der assoziierten hämatologischen Neoplasie beiträgt. Die Haupt- und Nebenkriterien sind in der Histologie und Immunhistologie besser zu erfassen. Die Anzahl der Mastzellen im Aspirat ist typischerweise deutlich geringer als in der Knochenmarksstanze.

Abnorme Mastzellen weisen eine morphologische Variabilität von rund bis spindelförmig auf. Zudem zeigen sie längliche zytoplasmatische Fortsätze, hypogranuläres Zytoplasma oder ungleichmäßig verteilte Granula und eine monozytoide Morphologie (Valent et al. 2001, El Hussein et al. 2022).

Die gut differenzierte systemische Mastozytose (WDSM) bezeichnet eine morphologische Variante, die bei jedem SM-Subtyp auftreten kann und durch runde und gut granulierte Mastzellen gekennzeichnet ist, die normalerweise das Knochenmark stark infiltrieren. Derzeit wird sie von der WHO allerdings noch nicht als separate Entität anerkannt (WHO 2022).

Neoplastische Mastzellen exprimieren im Vergleich zu normalen/reaktiven Mastzellen CD2, CD25 und/oder CD30 in aberranter Weise.

Die zytogenetische Untersuchung wird bei Patienten mit systemischer Mastozytose zwar empfohlen, in der Regel lassen sich zytogenetische Aberrationen allerdings nur bei der SM-AHN nachweisen. Sie sollte daher insbesondere bei unklaren Blutbildveränderungen durchgeführt werden. Es treten keine spezifischen Aberrationen auf und meistens entsprechen sie denen, die für andere myeloische Neoplasien beschrieben sind (z.B. del(5q), del(11q), del(20q), Trisomie 8, Monosomie 7 und komplexe Karyotypen). Zudem kann die Zytogenetik eine Einschätzung der Prognose ermöglichen (siehe Prognose) (Naumann et al. 2018, Onkopedia Leitlinie systemische Mastozytose 2020).

Bei der Diagnostik der Mastozytose ist die FISH-Analyse in der Regel als ergänzende Methode zur klassischen Chromosomenanalyse zu sehen und wird gezielt zur Beantwortung bestimmter Fragestellungen verwendet.

Eine gain-of-function Mutation in Codon 816 der Rezeptor Tyrosin Kinase KIT ist bei ≥90% der Patienten mit systemischer Mastozytose nachzuweisen. Bei mehr als 95% der Patienten mit KIT-Mutation wird hierbei Aspartat durch Valin substituiert (KIT D816V). Selten kommen auch alternative KIT-Mutationen wie D816Y, D816H, D816F, D815K, F522C, V560G und D820G vor (<5%) (Lee et al. 2023, Valent et al. 2023).

Die Mutationslast der KIT D816V-Mutation unterscheidet sich zwischen einzelnen Patienten und Subgruppen der Mastzytose stark, wobei eine hohe Mutationslast für eine Beteiligung anderer Zellreihen spricht und sich vor allem bei fortgeschrittenen Formen der systemischen Mastozytose findet (Hoermann et al. 2014). Eine Mutationslast ≥1% wurde bei Patienten mit ISM als Risikofaktor beschrieben (Muñoz-González et al. 2019) und eine Mutationslast ≥10% wurde als B-finding für die Diagnose einer SSM vorgeschlagen (Valent et al. 2021). Die KIT D816V-Mutationslast dient zudem bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose als Verlaufsparameter unter zytoreduktiver Therapie (Gotlib et al. 2022).

Mit hoch-sensitiven PCR-Methoden (quantitative allel-spezifische PCR oder digitale PCR) lässt sich KIT D816V auch bei geringer Mutationslast verlässlich nachweisen, sodass auch bei Verdacht auf indolente systemische Mastozytose eine erste Abklärung im peripheren Blut erfolgen kann (Hoermann et al. 2022). Wenn sich der Mastozytose-Verdacht primär auf Basis einer erhöhten Serum-Tryptase ergibt, kann in diesem Zusammenhang auch eine molekulargenetische Untersuchung auf hereditäre alpha-Tryptasämie differentialdiagnostisch indiziert sein (Lyons et al. 2022). Wenn trotz Negativität für KIT D816V im peripheren Blut weiterhin der Verdacht auf eine systemische Mastozytose besteht, wird eine erneute Untersuchung aus Knochenmark mit einer Erweiterung auf seltene andere aktivierende KIT-Mutationen empfohlen (Hoermann et al. 2022). 

Bei über 80% der Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (hierzu zählen ASM, SM-AHN und MZL) sind neben der KIT-Mutation zusätzliche Mutationen beschrieben. Dazu gehören TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, N/KRAS, EZH2, IDH1/2, SF3B1, DNMT3A und U2AF1. Besonders eine Mutation in mindestens einem der Gene SRSF2, ASXL1, RUNX1 (sogenanntes S/A/R Gen Panel) hat einen signifikant-negativen Einfluss auf Prognose und Therapieansprechen. Bei Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose wurden ebenso zusätzliche Mutationen in ASXL1, RUNX1 und DNMT3A als Risikofaktoren beschrieben. Zumindest bei Verdacht auf eine fortgeschrittene systemische Mastozytose wird deshalb eine erweiterte molekularbiologische Diagnostik empfohlen (Schwaab et al. 2013, Jawhar et al. 2016, Naumann et al. 2018, Jawhar et al. 2019, Onkopedia Leitlinie systemische Mastozytose 2020, Monaldi et al. 2021, Muñoz-González et al. 2021, WHO 2022).