Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    fakultativ
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) ist eine erworbene klonale Knochenmarkerkrankung, die bevorzugt im höheren Lebensalter (mittleres Erkrankungsalter 70 Jahre) und mit einer altersbezogen unterschiedlichen Inzidenz von 4-50/100.000/Jahr auftritt. Ausgehend von einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle verursacht sie häufig Anämie, jedoch auch Neutropenie und/oder Thrombozytopenie. Dysplasiezeichen sind in mindestens einer der drei hämatopoetischen Zelllinien zu erkennen und es finden sich gehäuft leukämische Transformationen / Übergänge in eine akute myeloische Leukämie.

Klassifikation bei MDS

Während die Klassifikation des MDS früher ausschließlich nach FAB über die Zytomorphologie erfolgte, hat die WHO auch die Zytogenetik und klinische Charakteristika einbezogen. Darüber hinaus werden molekulare Marker hinsichtlich ihres Stellenwerts beim MDS untersucht und zunehmend in die Routine implementiert. Unten finden Sie die aktuelle Klassifikation des MDS nach WHO 2017.


MDS WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017)

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

  • MDS mit Einliniendysplasie (MDS-SLD)
  • MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS)
    • MDS-RS und Einliniendysplasie
    • MDS-RS und Mehrliniendysplasie
  • MDS mit Mehrliniendysplasie (MDS-MLD)
  • MDS mit Blastenexzess (MDS-EB)
  • MDS mit isoliertem del(5q)
  • MDS, nicht klassifizierbar (MDS-U)
  • Provisorische Entität: Refraktäre Zytopenie in der Kindheit

Diagnosekriterien für MDS

Die morphologische Klassifikation des MDS basiert grundsätzlich auf dem prozentualen Anteil von Blasten im Knochenmark und peripherem Blut, Form und Grad der Dysplasie und dem Anteil von Ringsideroblasten im Knochenmark (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Diagnosekriterien der einzelnen MDS-Entitäten

(Swerdlow et al. 2017)

Kategorie

Dysplastische Reihen

Zytopeniena

Ringsideroblasten (% der erythroiden Zellen)

Blasten im Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB)

Karyotyp (konventionelle Bänderung)

MDS mit Einliniendysplasie (MDS-SLD)

1

1 oder 2

< 15% / < 5%b

KM < 5%, PB < 1%, keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem del(5q)

MDS mit Mehrliniendysplasie (MDS-MLD)

2 oder 3

1-3

< 15% / < 5%b

KM < 5%, PB < 1%, keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem del(5q)

MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS)

MDS-RS und Einliniendysplasie (MDS-RS-SLD)

1

1 oder 2

≥ 15% / ≥ 5%b

KM < 5%, PB < 1%, keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem del(5q)

MDS-RS und Mehrliniendysplasie (MDS-RS-MLD)

2 oder 3

1-3

≥ 15% / ≥5%b

KM < 5%, PB < 1%, keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem del(5q)

MDS mit isoliertem del(5q)

1-3

1 oder 2

irrelevant

KM < 5%, PB < 1%, keine Auerstäbchen

del(5q) allein oder mit einer zusätzlichen Aberration, außer Verlust von Chromosom 7 oder del(7q)

MDS mit Blastenexzess (MDS-EB)

MDS-EB-1

1-3

1-3

irrelevant

KM 5-9% oder PB 2-4%, keine Auerstäbchen

alle

MDS-EB-2

1-3

1-3

irrelevant

KM 10-19% oder PB 5-19% oder Auerstäbchen

alle

MDS, nicht klassifizierbar (MDS-U)

mit 1% Blasten im Blutc

1-3

1-3

irrelevant

KM < 5%, PB = 1%c, keine Auerstäbchen

alle

mit Einliniendysplasie und Panzytopenie

1

3

irrelevant

KM < 5%, PB < 1%, keine Auerstäbchen

alle

auf Grund bestimmter zytogenetischer Abnormität

0

1-3

< 15%d

KM < 5%, PB < 1%, keine Auerstäbchen

MDS-definierende Abnormitäte

a Zytopenien definiert als Hämoglobin < 10 g/dl, Thrombozyten < 100 x 109/l, ANC < 1.8 x 109/l
b falls SF3B1 mutiert
c 1% periphere Blasten müssen zu mindestens 2 verschiedenen Zeitpunkten vorhanden sein
d Fälle mit ≥ 15% Ringsideroblasten haben per Definition eine signifikante erythroide Dysplasie und sind daher klassifiziert als MDS-RS-SLD
e vgl. Tabelle 2

Diagnostische Methoden bei MDS

Prognose bei MDS

IPSS-R: Prognoseeinstufung beim MDS

Wesentlicher Pfeiler der Prognoseeinstufung für Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) war für viele Jahre das "International Prognostic Scoring System" (IPSS), welches erstmals von Peter Greenberg im Jahre 1997 publiziert wurde (Greenberg et al. 1997). Prognostisch relevante Parameter sind der Anteil der Knochenmarkblasten, die zytogenetische Risikogruppe und die Zahl der relevanten Zytopenien. Für eine verbesserte bzw. detailliertere Risikostratifizierung der Patienten mit MDS wurde das IPSS im Jahr 2012 überarbeitet (Revised-IPSS, „IPSS-R“) (Greenberg et al. 2012, siehe Tabelle 6). Dieses sollte jetzt verwendet werden.

Die Bestandteile zur Ermittlung des IPSS-R sind der Anteil an Blasten im Knochenmark, das Ausmaß der Zytopenie (Hb-Wert sowie die Anzahl der Thrombozyten und Neutrophilen) und die zytogenetische Risikogruppe nach Schanz et al. 2012 (siehe Tabelle 6 sowie Abbildung 1 im Abschnitt ‚Einteilung des MDS in 5 zytogenetische Risikogruppen‘). Aus den hieraus ermittelten Scoring-Punkten ergibt sich die Einteilung der Patienten in fünf klinisch relevante Risikogruppen:

  • "sehr niedrig": ≤ 1,5

  • "niedrig": > 1,5-3

  • "intermediär": > 3-4,5

  • "hoch": > 4,5-6

  • "sehr hoch": > 6

Tabelle 6: Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)

(Greenberg et al. 2012)

Parameter

Scoring-Punkte

 

0
0,5
1,0
1,5
2,0
3,0
4,0

Zytogenetische Risikogruppe nach Schanz et al. 2012

sehr gut

 

gut

 

intermediär

ungünstig

sehr ungünstig

KM-Blasten (%)

≤ 2

 

> 2 - < 5

 

5-10

> 10

 

Hb (g/dl)

≥ 10

 

8 - < 10

< 8

 

 

 

Thrombozyten (x 109/l)

≥ 100

50 - < 100

< 50

 

 

 

 

Neutrophile (x 109/l)

≥ 0,8

< 0,8

 

 

 

 

 

Das Risikomodell ist sowohl für die Einschätzung des Gesamtüberlebens als auch für die Transformation in eine sekundären AML nach MDS (s-AML) prädiktiv (siehe Tabelle 7). Gleichzeitig bietet es die Möglichkeit zur altersadaptierten Modifikation des Scores. Es ermöglicht somit eine bestmögliche Risikostratifizierung für Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), ohne dass bisher Befunde der Molekulargenetik berücksichtigt werden. Man beachte die unterschiedlichen Blasten-Grenzwerte des IPSS-R und der WHO 2017.

Tabelle 7: Prognostische Bedeutung der einzelnen IPSS-R Risikogruppen

(nach Greenberg et al. 2012)

IPSS-R Risikogruppe

sehr niedrig

niedrig

intermediär

hoch

sehr hoch

OS in Jahren

8,8

5,3

3,0

1,6

0,8

HR AML

0,5

1,0

3,0

6,2

12,7


OS: Gesamtüberleben, HR: AML Hazard-Ratio Transformation zur AML

Prognoseberechnung

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des IPSS-Scores, des IPSS-R-Scores und des WPSS-Scores.

Empfehlung bei MDS

Die Diagnostik aus dem peripheren Blut und die zytomorphologische Knochenmarkdiagnostik in Kombination mit der Zytogenetik stellen den aktuellen Goldstandard in der MDS-Diagnostik dar (Onkopedia Leitlinie MDS 2020). Das europäische Leukämie Kompetenznetzwerk („European LeukemiaNet“ ELN, Malcovati et al. 2013) benennt im Detail die in Tabelle 8 zusammengefassten Methoden.

Tabelle 8: Methoden zur Diagnose bei MDS laut ELN (2013)

MethodeDiagnosePriorität

Ausstrich peripheres Blut

  • Dysplasiezeichen in einer oder mehreren Zelllinien
  • Evaluierung des Blastenanteils

verpflichtend

Knochenmark Aspirat

  • Dysplasiezeichen in einer oder mehreren hämatologischen Zelllinien
  • Evaluierung des Blastenanteils
  • Evaluierung des Anteils von Ringsideroblasten

verpflichtend

Knochenmark Biopsie

  • Bewertung der Zellularität, CD34+ Zellen und Fibrose

verpflichtend

Zytogenetische Analyse

  • Detektion erworbener klonaler Chromosomenaberrationen, welche eine Diagnose und auch eine prognostische Einschätzung ermöglichen

verpflichtend

FISH

  • Gezielte Detektion von Chromosomenaberrationen in Interphasekernen u.a. bei insuffizienter Chromosomenanalyse

empfohlen

Immunphänotypisierung

  • Detektion von abnormen erythroiden, unreifen myeloischen (Blasten), reifenden Granulozyten, Monozyten, unreifen und reifen lymphatischen Zellpopulationen

empfohlen

SNP Array

  • Detektion chromosomaler Defekte mit hoher Auflösung, in Kombination mit zytogenetischer Analyse an Metaphasechromosomen

vorgeschlagen

Mutationsanalyse bestimmter Kandidatengene

  • Detektion somatischer Mutationen, welche eine Diagnose und auch eine verlässliche prognostische Einschätzung ermöglichen

vorgeschlagen

MDS-Therapie

Die Therapie eines myelodysplastischen Syndroms nach deutscher Leitlinie erfolgt u.a. in Abhängigkeit der Risikogruppe sowie des Alters und des klinischen Zustands der Patienten (Onkopedia Leitlinie MDS 2020). Neben der Zytogenetik, die in Risikostratifizierung und Therapiewahl einfließt, stuft die deutsche Leitlinie auch die molekulargenetische Untersuchung der in Tabelle 9 aufgeführten Gene als klinisch relevant ein.

Tabelle 9: Klinisch relevante molekulare Marker

(nach Onkopedia Leitlinie MDS 2020)

Funktion

Mutation

Splicing

SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2

Methylierung

DNMT3A, TET2

Methylierung/Histon-Modifikation

IDH1/2

Histon-Modifikation

ASXL1, EZH2

Transkriptionsfaktor

RUNX1, TP53, BCOR, ETV6

Signaltransduktion

NRAS/KRAS

Die therapeutische Breite bei Niedrig-Risiko MDS (IPSS-R Score „sehr niedrig“, „niedrig“ und „intermediär“) reicht von einer watch-and-wait Strategie (bei Vorliegen asymptomatischer Zytopenien und Fehlen einer Hoch-Risiko Zytogenetik), über supportive Therapien bis hin zur Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation. Letztere kann bei gutem klinischen Zustand sowie Vorliegen einer Hoch-Risiko Zytogenetik und/oder Panzytopenie bestehen. Die Gruppe der Patienten mit isoliertem del(5q) zeigt gutes Ansprechen auf den Immunmodulator Lenalidomid (Onkopedia Leitlinie MDS 2020).

In der Gruppe des Hoch-Risiko MDS (IPSS-R Score „hoch“ und „sehr hoch“) stellen Azacitidin, Chemotherapie und allogene Stammzelltransplantation (allo-SZT) die wesentlichen Säulen der Therapie dar (Onkopedia Leitlinie MDS 2020).

Einfluss genetischer Aberrationen auf die Azacitidin-Therapie

In Übereinstimmung mit der Wirkung von Azacitidin als DNA-hypomethylierendes Agens (HMA), gibt es insbesondere bei Mutationen epigenetischer Faktoren Indizien für einen möglichen Zusammenhang zwischen genetischer Aberration und Therapieansprechen. Azacitidin-Resistenzen waren in einer Studie beispielsweise assoziiert mit DNMT3A R882-Mutationen und Mutationen der SKI-Domäne von SETBP1 (Falconi et al. 2019). Im Gegensatz dazu wiesen Patienten mit TET2-Mutation (ohne gleichzeitig auftretende ASXL1-Mutation) eine besonders hohe Sensitivität gegenüber HMAs auf (Itzykson et al. Leukemia 2011, Bejar et al. Blood 2014). Im Vergleich von Patienten mit mutiertem und Wildtyp TET2 ergaben sich allerdings hinsichtlich Gesamtüberleben und Dauer des Ansprechens keine signifikanten Unterschiede (Itzykson et al. Leukemia 2011, Bejar et al. Blood 2014).

Auch zytogenetische Aberrationen können das Ansprechen auf Azacitidin beeinflussen. Abnormale Karyotypen waren in einer Studie mit einer verringerten Ansprechrate auf Azacitidin-Therapie assoziiert und komplexe Karyotypen mit einer verkürzten Ansprechdauer (Itzykson et al. Blood 2011, Kubasch & Platzbecker 2019). Patienten mit Aberrationen von Chromosom 7 hatten im Vergleich zu konventioneller Therapie einen Überlebensvorteil durch die Behandlung mit Azacitidin (Raj et al. 2007, Rüter et al. 2007, Fenaux et al. 2009).

Genmutationen mit potentiellem Einfluss auf Therapieentscheidungen

NPM1-Mutationen

NPM1-Mutationen sind mit einer geschätzten Mutationsfrequenz von 2% bei MDS-Patienten äußerst selten. Ihr Vorliegen sollte Anlass zu einer gründlichen Differentialdiagnostik geben, da sie auch im Kontext einer CMML auftreten können. Aufgrund der Seltenheit ist unklar, welches Therapie-Regime für diese Patientengruppe geeignet ist. Die bislang größte Studie umfasst eine Kohorte von 31 Patienten mit MDS und MDS/MPN-Neoplasien. Im Vergleich der vier Therapiearme (HMA, HMA + allo-SZT, intensive Chemotherapie, intensive Chemotherapie + allo-SZT) war eine intensive Chemotherapie hinsichtlich Ansprechraten sowie progressionsfreiem- und Gesamtüberleben einer HMA-Behandlung überlegen. Patienten des HMA-Therapiearms profitierten zudem signifikant von einer allogenen Stammzelltransplantation (Montalban-Bravo et al. 2019).

TP53-Mutationen

Der Mutationsstatus von TP53 spielt in der Therapieplanung in mehrfacher Hinsicht eine Rolle.

Während Patienten mit isolierter 5q-Deletion von einer Behandlung mit Lenalidomid profitieren, sind TP53-Mutationen vor diesem genetischen Hintergrund assoziiert mit einem verringerten Ansprechen und einem erhöhten Progressionsrisiko (Jädersten et al. 2011). Daher sollte vor Lenalidomid-Gabe eine TP53-Mutationsanalyse durchgeführt werden und der Einsatz von Lenalidomid trotz TP53-Mutationsnachweis sollte nur nach gründlicher Abwägung und unter engmaschigem Monitoring der klonalen Evolution erfolgen (Onkopedia Leitlinie MDS 2020).

Eine Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation kann nach der deutschen Leitlinie auch für jüngere Niedrig-Risiko Patienten bestehen, unter anderem bei Vorliegen prognostisch ungünstiger genetischer Marker, wie ASXL1- und TP53-Mutationen (Onkopedia Leitlinie MDS 2020). Auch für die Wahl des Konditionierungsschemas sollte der TP53-Mutationsstatus bekannt sein, da Patienten mit TP53-Mutation nicht von einer myeloablativen Konditionierung profitieren (Lindsley et al. 2017). Allerdings behält eine TP53-Mutation auch nach einer allogenen Stammzelltransplantation ihren negativen prognostischen Wert hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Bejar et al. JCO 2014, Della Porta et al. 2016, Lindsley et al. 2017, Sperling et al. 2017). Weitere Studien sind nötig, um das Überleben nach Transplantation in dieser Patientengruppe zu verbessern (Steensma et al. 2018).

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