Klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS)

Bereits der Nachweis bzw. Ausschluss einer Klonalität besitzt prognostische Relevanz und Nutzen für die Differenzialdiagnostik. Kann keine Mutation nachgewiesen werden, ist die Wahrscheinlichkeit, dass zum Zeitpunkt der Untersuchung oder im Follow-up eine myeloische Neoplasie diagnostiziert wird, gering (hoher negativer Vorhersagewert) (Malcovati et al. 2017, Shanmugam et al. 2019, Rossi et al. 2021).

Eine klonale Hämatopoese ist mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit assoziiert, dass eine hämatologische Neoplasie besteht oder im späteren Verlauf auftritt. Der positive Vorhersagewert für das Vorliegen einer myeloischen Neoplasie lässt sich maximieren, wenn eine höhere Allelfrequenz (≥10% bzw. ≥20%) und/oder das Vorliegen von ≥2 Genmutationen als Kriterien angewandt werden (Malcovati et al. 2017, Shanmugam et al. 2019, Zheng et al. 2019, Galli et al. 2021). Auch bestimmte Mutationen sind prädiktiv für ein MDS – hierzu zählen insbesondere Mutationen in Spliceosom-Faktoren (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2) (Malcovati et al. 2017, Shanmugam et al. 2019, Galli et al. 2021) oder RUNX1 und JAK2 (Malcovati et al. 2017). Liegen DNMT3A-, TET2- oder ASXL1-Mutationen in Kombination mit mindestens einer weiteren Mutation vor, so ist auch dieses Mutationsmuster prädiktiv für ein MDS (Malcovati et al. 2017, Galli et al. 2021). Eine Studie zur Bedeutung der klonalen Hämatopoese bei Individuen ≥80 Jahren zeigte, dass das Gesamtüberleben von Personen mit einer unklaren Zytopenie in Kombination mit spezifischen Mutationen sich nicht von Patienten mit einer diagnostizierten myeloischen Neoplasie unterscheidet (Rossi et al. 2021).

Die Studie von Malcovati et al. (2017) zeigt ein Progressionsrisiko in eine myeloische Neoplasie von ca. 20% pro Jahr für Patienten mit Zytopenie und den oben genannten spezifischen Mutationsmustern. Der Nachweis anderer Mutationen oder Mutationskonstellationen bei persistierender Zytopenie ging mit einem geringeren Risiko für eine Progression in eine myeloische Neoplasie einher (Progressionsrisiko von ca. 10% pro Jahr). Galli et al. (2021) fanden eine Assoziation von Mutationen in DTA-Genen (DNMT3A, TET2, ASXL1) und SF3B1 oder TP53 und zusätzlichen Mutationen mit Myelodysplasien bereits bei einer Allelfrequenz von <20%. Mutationsmuster unter Involvierung von SRSF2, isolierte oder multiple DTA Mutationen, oder andere multiple Mutationen waren hingegen erst ab einer Allelfrequenz von >30% mit Dysplasien assoziiert.

Einen Rahmen für die prognostische Einschätzung des Progressionsrisikos in eine hämatologische Neoplasie bietet der „Clonal Hematopoiesis Risk Score (CHRS)“. In diesem werden verschiedene Variablen untersucht und eine Einteilung in die Risikogruppen niedrig, intermediär und hoch vorgenommen. Als prognostisch günstiger Faktor wird im CHRS das alleinige Vorliegen einer DNMT3A-Mutation bewertet. Prognostisch ungünstige Faktoren sind hingegen folgende (Weeks et al. 2023):

• definierte Hochrisiko-Mutation (SRSF2, SF3B1, ZRSR2, IDH1, IDH2, FLT3, RUNX1, JAK2 und TP53)
• Detektion mehrerer Mutationen
• Klongröße von zumindest 20% Varianter Allel Frequenz (VAF)
• Erythrozytenverteilungsbreite (RDW, red cell distribution width) von ≥15%
• Makrozytose definiert als mittleres Erythrozytenvolumen (MCV) von ≥100 fl
• Vorhandensein einer Zytopenie (CCUS vs. CHIP)
• Alter ≥65 Jahre