Diagnostik

VEXAS-Syndrom

Untersuchungsauftrag

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:

Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

FISH
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Klassifikation
Diagnostische Methoden
Prognose & Therapie
Empfehlung

Auf Grundlage der aktuellen Leitlinien und des aktuellen Forschungsstandes gibt es verschiedene diagnostische Empfehlungen für Patienten mit VEXAS-Syndrom. Wir haben die wichtigsten Informationen zur Klassifizierung und zu den diagnostischen Methoden am MLL zusammengefasst. Außerdem haben wir weiterführende Links und Literatur zum VEXAS-Syndrom zusammengestellt.

VEXAS-Syndrom: Klassifikation

Das VEXAS-Syndrom ist eine multisystemische Erkrankung, die überwiegend bei Männern vorkommt (95,7-100% Männer) (Georgin-Lavialle et al. 2022). Das Krankheitsbild ist autoinflammatorisch und wurde erstmals 2020 beschrieben. Der Name ist ein Akronym aus den folgenden Wörtern (Beck et al. 2020):

V = Vakuolen
E = E1 Enzym
X = X-chromosomal
A = autoinflammatorisch
S = somatisch

Die Ursache des VEXAS-Syndroms ist eine somatische Mutation im UBA1-Gen, wobei verschiedene Organsysteme betroffen sein können.

Das VEXAS-Syndrom ist durch behandlungsresistente oder hochdosierte steroidabhängige Entzündungen, Zytopenien und thrombotische Ereignisse gekennzeichnet. Entzündungssymptome, die das Ohr, die Nase, die Haut und die Lunge betreffen können, sowie Fieber sind oft die ersten Symptome (Patel et al. 2023). Verschiedene rheumatologische Erkrankungen wie rezidivierende Polychondritis und Vaskulitis sind häufig gestellte Diagnosen (Beck et al. 2020).

Auch hämatologische Befunde sind typisch für das VEXAS-Syndrom, wobei eine (makrozytäre) Anämie am häufigsten ist. Im weiteren Verlauf der Krankheit können auch eine Lymphozytopenie (80%), eine Monozytopenie (73%), eine Thrombozytopenie (33%) und eine Neutropenie (23%) auftreten (Obiorah et al. 2021, Olteanu et al. 2024). Bei der Abklärung dieser Zytopenien kann die Diagnose einer myelodysplastischen Neoplasie (MDS) gestellt werden (25-55 %) (Gutierrez-Rodrigues et al. 2023), die meisten Fälle werden jedoch als idiopathische Zytopenien oder ICUS eingestuft. Bemerkenswert ist, dass das VEXAS-Syndrom auch zusammen mit MGUS, MBL und einem multiplen Myelom vorkommen kann (Beck et al. 2020, Obiorah et al. 2021, Beck et al. 2022) oder sich auch im Verlauf einer MPN entwickeln kann (Djerbi et al. 2023).

VEXAS-Syndrom: Diagnostische Methoden und ihre Bedeutung

Patienten mit VEXAS-Syndrom weisen in der Regel ein hyperzelluläres Knochenmark mit hohem M:E-Verhältnis (>1:4) auf. Mindestens 5 gleichgroße Vakuolen in granulozytären und erythroiden Vorläuferzellen werden als spezifische Anzeichen für ein VEXAS-Syndrom angesehen (Lacombe et al. 2021, Olteanu et al. 2024), jedoch werden Vakuolen in hämatopoetischen Zellen auch bei z.B. Kupfermangel, AML oder MDS beobachtet. Eine granulozytäre Hyperplasie mit Linksverschiebung und toxischen Veränderungen, eine erythroide Hypoplasie mit Linksverschiebung und eine megakaryozytäre Hyperplasie mit einem Spektrum atypischer Megakaryozyten stellen einen typischen Knochenmarkbefund dar. Dysplasien, die die 10%-Grenze erreichen, sind selten, aber Multinukleation in Proerythroblasten (50% der Patienten) und Megakaryozyten mit kondensiertem eosinophilem Zytoplasma (79%) können häufig beobachtet werden. Das periphere Blut zeigt außerdem eine Linksverschiebung, die überwiegend zum Myelozytenstadium der Reifung führt, begleitet von Dysgranulopoese (Olteanu et al. 2024). Zu beachten ist, dass neben dem VEXAS-Syndrom gehäuft auch myeloische und lymphatische Neoplasien beobachtet werden (Beck et al. 2020, Obiorah et al. 2021, Beck et al. 2022, Djerbi et al. 2023, Gutierrez-Rodrigues et al. 2023).

Die Immunphänotypisierung kann auch das Vorhandensein von Vakuolen nachweisen, da der SSC die Komplexität der Zellen einschließlich der Vakuolen widerspiegelt. So zeigen VEXAS-Patienten im Vergleich zu Patienten ohne VEXAS-Syndrom ein erhöhtes SSC-Verhältnis in neutrophilen, monozytären und erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark (Ding et al. 2023). Der Verlust von B-Zell-Vorläufern (<1% der Lymphozyten, 91% der Patienten) und ein umgekehrtes CD4:CD8-Verhältnis (73%) sind ebenfalls typische Befunde, und eine abweichende CD56-Expression in Monozyten kann auch beobachtet werden (Obiorah et al. 2021). Darüber hinaus zeigen VEXAS-Patienten im peripheren Blut eine Verringerung der nichtklassischen CD14^loCD16⁺ Monozyten sowie der intermediären CD14⁺CD16⁺ Monozyten (Beck et al. 2020) und die vorhandenen Monozyten weisen im Vergleich zu Nicht-VEXAS-Patienten vermehrt dysfunktionale Immunphänotypen auf (HLA-DR^lo, CD38⁺, PD-L1^hi) (Kosmider et al. 2024). Zu beachten ist, dass neben dem VEXAS-Syndrom gehäuft auch myeloische und lymphatische Neoplasien beobachtet werden (Beck et al. 2020, Obiorah et al. 2021, Beck et al. 2022, Djerbi et al. 2023, Gutierrez-Rodrigues et al. 2023).

Patienten mit VEXAS-Syndrom weisen eine Prädisposition für MDS auf. Eine MDS tritt bei VEXAS-Syndrom bei 25-55% der Patienten auf, zeigt meist einen normalen Karyotyp und wird nach IPSS-R häufig in die Niedrig-Risikogruppe eingestuft. Bei Vorliegen einer Zytopenie sollte deshalb eine Chromosomenanalyse ggf. ergänzt durch FISH angestrebt werden, um das Vorliegen MDS typischer Chromosomenaberrationen zu überprüfen.

Das VEXAS-Syndrom ist durch das Vorhandensein von somatischen UBA1-Mutationen gekennzeichnet. UBA1 ist ein X-chromosomales Gen, das für das E1-aktivierende Enzym kodiert. Es ist für die Ubiquitylierung erforderlich. Multiple genetische Mutationen in an der Ubiquitylierung beteiligten Proteinen sind als Ursache für monogene pädiatrische autoinflammatorische Syndrome beschrieben (Beck et al. 2022). In der ersten Beschreibung des VEXAS-Syndroms von Beck et al. wurden drei ursächliche Varianten identifiziert, die das Startcodon (M41) im Exon 3 des Gens UBA1 veränderten (M41T, M41L, M41V) (Beck et al. 2020). Die VAF ist in späten Stadien oft sehr hoch, aber auch eine VAF <2% kann mit Symptomen einhergehen (Maeda et al. 2023). Daher können Methoden mit einer hohen Sensitivität für die Frühdiagnose erforderlich sein.

Bei VEXAS-Patienten wurden genetische Mutationen auch an anderen Positionen als M41 festgestellt (Poulter et al. 2021, Faurel et al. 2023, Sakuma et al. 2023), am häufigsten an der Position S56, welche ebenfalls in Exon 3 liegt. Patienten mit S56-Varianten können schwerwiegendere hämatologische Symptome aufweisen und eine Ko-Diagnose von Nicht-MDS-Entitäten, wie z. B. CMML aufweisen (Gurnari et al. 2022, Al-Hakim et al. 2023). Obwohl die funktionelle und klinische Bedeutung von Varianten außerhalb von Exon 3 noch nicht ausreichend geklärt ist, wird die Sequenzierung der gesamten kodierenden Region empfohlen, insbesondere wenn eine atypische Präsentation des VEXAS-Syndroms beobachtet wird oder wenn M41 bei ausgeprägtem klinischen Verdacht auf ein VEXAS-Syndrom negativ ist (Sakuma et al. 2023).

Die spezifische Mutation p.Met41Val hat sich als negativer prognostischer Biomarker für das VEXAS-Syndrom erwiesen. Patienten mit dieser Mutation neigen dazu, weniger UBA1b-Protein zu produzieren, und der Schweregrad des VEXAS-Syndroms korreliert negativ mit der Restmenge dieser Protein-Isoform (Ferrada et al. 2022).

Andere Mutationen beim VEXAS-Syndrom ähneln eher den Mutationen bei Entzündungskrankheiten als denen bei myeloischen Neoplasien. DNMT3A und TET2 gehören zu den am häufigsten mutierten Genen beim VEXAS-Syndrom (Gutierrez-Rodrigues et al. 2023, Malcovati 2023).

VEXAS-Syndrom: Prognose & Therapie

Das VEXAS-Syndrom tritt typischerweise bei Männern im 5. bis 6. Lebensjahrzehnt auf (Gurnari & Visconte 2023). Die 5-Jahres-Überlebensrate wird auf 50-80% geschätzt (Baur et al. 2023). Zu den Risikofaktoren, die mit dem Überleben assoziiert sind, gehören das Vorhandensein einer Ohr-Perichondritis, die Entwicklung einer transfusionsabhängigen Anämie und der Genotyp (Ferrada et al. 2022).

VEXAS-Patienten haben ein hohes Risiko für thrombotische Ereignisse, am häufigsten für venöse Thromboembolien (41%) (Kusne et al. 2024). Eine plötzliche tiefe Venenthrombose bei älteren Männern allein ist jedoch kein ausreichendes Kriterium für den Verdacht auf ein VEXAS-Syndrom (Khider et al. 2022). Eine Thromboseprophylaxe wird bei gesichertem VEXAS-Syndrom empfohlen, sofern sie nicht kontraindiziert ist.

Für die Risikoeinschätzung des VEXAS-Syndroms wurde ein einfaches Punktesystem entwickelt und validiert, bei dem ein Alter von >50 Jahren (1 Punkt), kutane Läsion (1 Punkt), eine pulmonale Beteiligung (1 Punkt), eine Chrondritis (1 Punkt) und eine makrozytäre Anämie (2 Punkte) die Parameter sind. Bei Patienten mit einer Punktzahl von über 3 wird empfohlen, eine UBA1-Sequenzierung durchzuführen (Maeda et al. 2023, Rogez et al. 2023).

Die Behandlung des VEXAS-Syndroms kann in drei Ansätze unterteilt werden. Der erste zielt auf den UBA1-mutierten Klon, der zweite auf die Kontrolle der Entzündungssymptome und der dritte auf die unterstützende Behandlung von Zytopenien ab. Eine kurative Behandlung zur Eradikation des UBA1-mutierten Klons ist derzeit nur durch eine Blutstammzelltransplantation möglich (Al-Hakim et al. 2023). Bei Patienten, die für eine SCT nicht qualifizierten, wurde berichtet, dass es unter Therapie mit Azacitidin zu einer Reduktion der UBA1-mutierten Klone kam, sowie zu klinischen und hämatologischen Remissionen (Sockel et al. 2024). JAK-Inhibitoren, insbesondere Ruxolitinib (Heiblig et al. 2022) und der IL-6-Inhibitor Tocilizumab (Kirino et al. 2021) scheinen ebenfalls eine zumindest vorübergehend wirksame Behandlungsoption für Patienten mit VEXAS-Syndrom zu sein. Sie führen zu einer Kontrolle der Entzündungssymptome, verbessern aber häufig die Zytopenien nicht. VEXAS-Patienten weisen außerdem ein erhöhtes Infektions- und Thromboserisiko auf, daher ist ein individuelles Management erforderlich. Es müssen weitere Daten gesammelt werden, um ein optimales Therapie-Konzept zu entwickeln (Conway 2022, Heiblig et al. 2022).

**Abb. 1: Behandlungsansätze für VEXAS-Syndrome (modelliert nach Heiblig et al. 2023).**
ATG = anti-Thyroglobulin, CR = komplette Remission (complete remission), ESA = Erythropoese stimulierendes Agens, FB2 = Fludarabin + Bulsofan Behandlungsschema, FluMel = Fludarabin + Melphalan Behandlungsschema, HaploID = haploidentisch, KM = Knochenmark, MDS = Myelodysplastische Neoplasie, MMF = Mycophenolat mofetil, MSD = geeigneter Geschwisterspender (matched sibling donor), MUD = geeigneter nicht verwandter Spender (matched unrelated donor), PBMC = mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells), PTCY = Cyclophosphamid nach Transplantation (post transplant cyclophosphamide), RIC = Konditionierung mit reduzierter Intensität (reduced intensity conditionning), Tacro = Tacrolismus

VEXAS-Syndrom: Empfehlung

Derzeit ist das VEXAS-Syndrom noch eine selten diagnostizierte und wenig verstandene Erkrankung. Die Diagnose erfordert daher eine gründliche Bewertung durch Fachärzte. Patienten sollten nach Möglichkeit in das VEXAS-Register aufgenommen werden: https://vexas.net/.

Al-Hakim A et al. Recovery of Bone Marrow Function in VEXAS Syndrome-potential Role for Romiplostim. Hemasphere 2023;7(8):e934.

Al-Hakim A et al. S56F UBA1 variant is associated with haematological predominant subtype of VEXAS. Br J Haematol 2023;203(2):331-335.

Baur V et al. [VEXAS-Syndrom, eine neu beschriebene autoinflammatorische Systemerkrankung mit dermatologischen Manifestationen]. J Dtsch Dermatol Ges 2023;21(12):1456-1464.

Beck DB et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020;383(27):2628-2638.

Beck DB et al. Disorders of ubiquitylation: unchained inflammation. Nat Rev Rheumatol 2022;18(8):435-447.

Conway R. Ruxolitinib takes center stage for VEXAS syndrome. Blood 2022;140(8):807-808.

Ding Y et al. Use of flow cytometric light scattering to recognize the characteristic vacuolated marrow cells in VEXAS syndrome. Blood Adv 2023;7(20):6151-6155.

Djerbi N et al. Intrapatient competition of VEXAS syndrome and CML clones. Blood Adv 2023;7(22):6815-6818.

Faurel A et al. Recurrent Mutations of the Active Adenylation Domain of UBA1 in Atypical Form of VEXAS Syndrome. Hemasphere 2023;7(4):e868.

Ferrada MA et al. Translation of cytoplasmic UBA1 contributes to VEXAS syndrome pathogenesis. Blood 2022;140(13):1496-1506.

Georgin-Lavialle S et al. Further characterization of clinical and laboratory features in VEXAS syndrome: large-scale analysis of a multicentre case series of 116 French patients. Br J Dermatol 2022;186(3):564-574.

Gurnari C et al. UBA1 Screening in Sweet Syndrome With Hematological Neoplasms Reveals a Novel Association Between VEXAS and Chronic Myelomonocytic Leukemia. Hemasphere 2022;6(10):e775.

Gurnari C, Visconte V. From bone marrow failure syndromes to VEXAS: Disentangling clonal hematopoiesis, immune system, and molecular drivers. Leuk Res 2023;127(107038).

Gutierrez-Rodrigues F et al. Spectrum of clonal hematopoiesis in VEXAS syndrome. Blood 2023;142(3):244-259.

Heiblig M et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood 2022;140(8):927-931.

Heiblig M et al. VEXAS syndrome, a new kid on the block of auto-inflammatory diseases: A hematologist's point of view. Best Pract Res Clin Rheumatol 2023;37(1):101861.

Khider L et al. Systematic search for the UBA1 mutation in men after a first episode of venous thromboembolism: A monocentric study. J Thromb Haemost 2022;20(11):2697-2699.

Kirino Y et al. Tocilizumab in VEXAS relapsing polychondritis: a single-center pilot study in Japan. Ann Rheum Dis 2021;80(11):1501-1502.

Kosmider O et al. VEXAS syndrome is characterized by inflammasome activation and monocyte dysregulation. Nat Commun 2024;15(1):910.

Kusne Y et al. Venous and Arterial Thrombosis in Patients with VEXAS Syndrome. Blood 2024.

Lacombe V et al. Vacuoles in neutrophil precursors in VEXAS syndrome: diagnostic performances and threshold. Br J Haematol 2021;195(2):286-289.

Maeda A et al. Efficient detection of somatic UBA1 variants and clinical scoring system predicting patients with variants in VEXAS syndrome. Rheumatology (Oxford) 2023.

Malcovati L. VEXAS: walking on the edge of malignancy. Blood 2023;142(3):214-215.

Obiorah IE et al. Benign and malignant hematologic manifestations in patients with VEXAS syndrome due to somatic mutations in UBA1. Blood Adv 2021;5(16):3203-3215.

Olteanu H et al. Comprehensive morphologic characterization of bone marrow biopsy findings in a large cohort of patients with VEXAS syndrome: A single-institution longitudinal study of 111 bone marrow samples from 52 patients. Am J Clin Pathol 2024.

Patel BA et al. Clinical Manifestations Are Evolving and Progressive in Patients with Vexas Syndrome. Blood 2023;142(Supplement 1):703-703.

Poulter JA et al. Novel somatic mutations in UBA1 as a cause of VEXAS syndrome. Blood 2021;137(26):3676-3681.

Rogez J et al. Comment on: Efficient detection of somatic UBA1 variants and clinical scoring system predicting patients with variants in VEXAS syndrome. Rheumatology (Oxford) 2023.

Sakuma M et al. Novel causative variants of VEXAS in UBA1 detected through whole genome transcriptome sequencing in a large cohort of hematological malignancies. Leukemia 2023;37(5):1080-1091.

Sockel K et al. VEXAS syndrome: complete molecular remission after hypomethylating therapy. Ann Hematol 2024;103(3):993-997.

Stand: Mai 2024

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