Maligne hämatologische Erkrankungen bei Vorliegen einer Fanconi-Anämie (FA)

Die Fanconi-Anämie (FA) beruht auf Keimbahnmutationen in Genen der FA/BRCA DNA-Reparatur und stellt die häufigste genetische Ursache für eine Knochenmarkinsuffizienz dar. FA-Patienten entwickeln typischerweise bereits im ersten Lebensjahrzehnt eine Panzytopenie, welche meist mit einer Thrombozytopenie und einer Leukopenie beginnt. Die Tatsache, dass alle hämatopoetischen Linien betroffen sind, lässt auf eine Dysfunktion der hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) schließen. Diese Theorie wird unterstützt durch den geringen Anteil CD34-positiver Zellen im Knochenmark junger FA-Patienten, einer Zellfraktion, die mit HSZ angereichert ist. Daher wird von einem pränatalen Defekt der HSZ bei FA-Patienten ausgegangen (Garaycoechea & Patel 2014). Bislang wurden pathogene Varianten in 23 Genen (FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ/BRIP1, FANCL, FANCM, FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C, FANCP/SLX4, FANCQ/ERCC4, FANCR/RAD51, FANCS/BRCA1, FANCT/UBE2T, FANCU/XRCC2, FANCV/REV7, FANCW/RFWD3 und FANCY/FAP100) identifiziert, die eine Rolle bei der Entstehung von FA spielen. Vererbt wird die FA autosomal rezessiv, bis auf pathogene Varianten im Gen FANCB, die über das X-Chromosom vererbt werden, und eine Mutation in FANCR, welche autosomal dominant vererbt wird (Ameziane et al. 2015, Dong et al. 2015, Wang et al. 2015, Feurstein et al. 2016, Dufour 2017, Frohnmayer et al. 2020).

Aufgrund der chromosomalen Instabilität ist das Krebsrisiko bei FA-Patienten allgemein erhöht. Die kumulative Inzidenz eines Knochenmarksversagens liegt im Alter von 40 Jahren bei etwa 50-90%. Am häufigsten entwickeln FA-Patienten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder akute myeloische Leukämien (AML); oftmals bereits im frühen Kindesalter mit kumulativem Erkrankungsrisiko im weiteren Verlauf (30% für MDS und 10% für AML im Alter von 40 Jahren) (Feurstein et al. 2016). Daher ist eine engmaschige Überwachung der Hämatopoese notwendig. Hierzu wird bei FA-Diagnosestellung und im weiteren Verlauf eine Knochenmarkanalyse empfohlen. Diese sollte eine Knochenmarkaspiration, (-biopsie) und eine zytogenetische Untersuchung umfassen (Peffault de Latour & Soulier 2016, Frohnmayer et al. 2020). Sofern dabei keine klonalen Aberrationen festgestellt werden, wird eine jährliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks empfohlen. Wenn ein aberranter Klon detektiert wird, sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen, um eine mögliche klonale Expansion oder klonale Evolution, welche meist mit einer Progression der Erkrankung einhergeht, frühzeitig festzustellen. Außerdem sollte eine zytomorphologische Untersuchung und eine Immunphänotypisierung zur weiteren Charakterisierung der aberranten Zellen durchgeführt werden (Frohnmayer et al. 2020).

Die Analysen zur Sicherung der Diagnose einer Fanconi-Anämie werden in Deutschland unter anderem an den Instituten für Humangenetik der Universitäten Würzburg und Berlin sowie an der Universität Düsseldorf durchgeführt.

Die Diagnose der FA wird klassischerweise mittels Chromosomenbruchtest gestellt. Dabei werden in Lymphozyten aus peripherem Blut über DNA-Vernetzung (cross-linking) mittels Mitomycin C (MMC) oder Diepoxybutan (DEB) Chromosomenbrüche induziert. FA-Zellen zeigen dabei eine erhöhte Anzahl an Chromosomenbrüchen gegenüber Wildtyp-Zellen. Ein weiterer diagnostischer Test ist die Zellzyklusanalyse nach MMC-Behandlung mittels Durchflusszytometrie (FACS), wobei FA-Zellen eine Akkumulation im G2-Arrest im Vergleich zu Wildtyp-Zellen zeigen (Auerbach 2009).
Die FA-Diagnostik wird heutzutage wesentlich unterstützt durch Sequenzanalysen der Gene, die die 23 bekannten genetischen Subtypen der FA ausmachen (Longerich et al. 2014, Dong et al. 2015, Bluteau et al. 2016, Dufour 2017, Knies et al. 2017). Der jeweilige FA-Genotyp ist klinisch relevant, da z.B. die genetischen Subtypen FANCD1 (BRCA2-Mutation) und FANCN (PALB2-Mutation) mit einer schweren phänotypischen Ausprägung der FA einhergehen und mit einer frühen Entwicklung von Leukämien (Median 2,2 Jahre) und pädiatrischen Krebserkrankungen verbunden sind (Gille et al. 2012).

Eine Besonderheit, die bei FA-Patienten auftreten kann, ist die somatische Reversion in einem Teil der Blut- und Knochenmarkszellen (Mosaik), wobei der FA-Gendefekt korrigiert wird, was dieser Zellpopulation einen enormen Wachstumsvorteil verschafft. In diesen Fällen ist ein Chromosomenbruchtest in Fibroblasten der Haut nötig, um die Diagnose zu sichern (Auerbach 2009, Frohnmayer et al. 2020).

Klinische Maßnahmen bei FA-Patienten sind die Behandlung mit Androgenen oder Bluttransfusionen zur Stabilisierung des Blutbildes. FA-Patienten weisen aufgrund ihrer defekten DNA-Reparatur eine Hypersensitivität gegenüber DNA-Schädigungen und somit auch gegenüber den meisten Chemotherapien auf. Die einzige kurative Therapie besteht in einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Verbesserte Protokolle und neue Erkenntnisse, wie z.B. die Beobachtung, dass eine HSZT auch ohne Ganzkörperbestrahlung erfolgreich sein kann, haben in den letzten Jahren zu einer deutlich verbesserten Überlebensrate von bis zu 80-90% nach fünf Jahren geführt (Bonfim et al. 2012, MacMillan et al. 2015, Mehta et al. 2017). Als zukünftige alternative kurative Behandlung einer FA werden derzeit in klinischen Studien gentherapeutische Ansätze, wie z. B. die lentiviral-vermittelte „Korrektur“ der FA-Mutation, in hämatopoetischen Stammzellen getestet (Rio et al. 2019).