Maligne hämatologische Erkrankungen bei Vorliegen einer Fanconi-Anämie (FA)

Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung, die durch Keimbahnvarianten im FA/BRCA-DNA-Reparaturweg verursacht wird und zu Chromosomenbrüchen und einer Überempfindlichkeit gegenüber DNA-Doppelstrang-quervernetzenden Substanzen führt. Zu den charakteristischen klinischen Merkmalen gehören Entwicklungsanomalien in wichtigen Organsystemen, früh einsetzendes Knochenmarkversagen, endokrinologische Fehlregulationen und eine hohe Prädisposition für Krebs (WHO 2022). Sie stellt die häufigste genetische Ursache für eine Knochenmarkinsuffizienz dar. FA-Patienten entwickeln typischerweise bereits im ersten Lebensjahrzehnt eine Panzytopenie, welche meist mit einer Thrombozytopenie und einer Leukopenie beginnt. Die Tatsache, dass alle hämatopoetischen Linien betroffen sind, lässt auf eine Dysfunktion der hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) schließen. Diese Theorie wird unterstützt durch den geringen Anteil CD34-positiver Zellen im Knochenmark junger FA-Patienten, einer Zellfraktion, die mit HSZ angereichert ist. Daher wird von einem pränatalen Defekt der HSZ bei FA-Patienten ausgegangen (Garaycoechea & Patel 2014). Bislang wurden pathogene Varianten in 23 Genen identifiziert, die eine Rolle bei der Entstehung von FA spielen (FANCA-FANCW) (Moreno et al. 2021, Bhandari et al. 2022).

Aufgrund der chromosomalen Instabilität ist das Krebsrisiko bei FA-Patienten allgemein erhöht. Die kumulative Inzidenz eines Knochenmarksversagens liegt im Alter von 40 Jahren bei etwa 50-90%. Am häufigsten entwickeln FA-Patienten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder akute myeloische Leukämien (AML); oftmals bereits im frühen Kindesalter mit kumulativem Erkrankungsrisiko im weiteren Verlauf (30% für MDS und 10% für AML im Alter von 40 Jahren) (Feurstein et al. 2016, Bhandari et al. 2022). Daher ist eine engmaschige Überwachung der Hämatopoese notwendig. Hierzu wird bei FA-Diagnosestellung und im weiteren Verlauf eine Knochenmarkanalyse empfohlen. Diese sollte eine Knochenmarkaspiration, (-biopsie) und eine zytogenetische Untersuchung umfassen (Peffault de Latour & Soulier 2016, Frohnmayer et al. 2020).

Die Analysen zur Sicherung der Diagnose einer Fanconi-Anämie werden in Deutschland unter anderem am Institut für Humangenetik der Universität Würzburg sowie an der Universität Düsseldorf durchgeführt.

Die Diagnose der FA wird klassischerweise mittels Chromosomenbruchtest gestellt. FA-Zellen zeigen eine erhöhte Anzahl an Chromosomenbrüchen gegenüber Wildtyp-Zellen. Ein weiterer diagnostischer Test ist die Zellzyklusanalyse nach Mitomycin C (MMC)-Behandlung mittels Durchflusszytometrie (FACS), wobei FA-Zellen eine Akkumulation im G2-Arrest im Vergleich zu Wildtyp-Zellen zeigen (Auerbach 2009).
Die Mutationsanalyse einer konstitutionellen DNA-Probe zur Feststellung pathogener Varianten oder Deletionen in den FANC-Genen ist eine ergänzende Diagnosemethode, mit der die ursächliche Genanomalie ermittelt werden kann (WHO 2022). Anhand der durchgeführten Sequenzanalysen dieser 23 bekannten Gene, können die genetischen Subtypen der FA ermittelt werden (Longerich et al. 2014, Dong et al. 2015, Bluteau et al. 2016, Dufour 2017, Knies et al. 2017, Moreno et al. 2021). Der jeweilige FA-Genotyp ist klinisch relevant, da z.B. die genetischen Subtypen FANCD1 (BRCA2-Mutation) und FANCN (PALB2-Mutation) mit einer schweren phänotypischen Ausprägung der FA einhergehen und mit einer frühen Entwicklung von Leukämien (Median 2,2 Jahre) und pädiatrischen Krebserkrankungen verbunden sind (Gille et al. 2012).

Eine Besonderheit, die bei FA-Patienten auftreten kann, ist die somatische Reversion in einem Teil der Blut- und Knochenmarkszellen (Mosaik), wobei der FA-Gendefekt korrigiert wird, was dieser Zellpopulation einen enormen Wachstumsvorteil verschafft. In diesen Fällen ist ein Chromosomenbruchtest in Fibroblasten der Haut nötig, um die Diagnose zu sichern (Auerbach 2009, Frohnmayer et al. 2020).