MDS - Definition und Merkmale

Ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) ist eine erworbene klonale Knochenmarkerkrankung, die bevorzugt im höheren Lebensalter (mittleres Erkrankungsalter 70 Jahre) und mit einer altersbezogen unterschiedlichen Inzidenz von 4-50/100.000/Jahr auftritt. Ausgehend von einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle verursacht sie häufig Anämie, jedoch auch Neutropenie und/oder Thrombozytopenie. Dysplasiezeichen sind in mindestens einer der drei hämatopoetischen Zelllinien zu erkennen und es finden sich gehäuft leukämische Transformationen / Übergänge in eine akute myeloische Leukämie.

Klassifikation des MDS

Während die Klassifikation des MDS früher ausschließlich nach FAB über die Zytomorphologie erfolgte, hat die WHO auch die Zytogenetik und klinische Charakteristika einbezogen. Darüber hinaus werden molekulare Marker hinsichtlich ihres Stellenwerts beim MDS untersucht und zunehmend in die Routine implementiert. Unten finden Sie die aktuelle Klassifikation des MDS nach WHO 2017.

MDS WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

  • MDS mit Einliniendysplasie (MDS-SLD)
  • MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS)
    - MDS-RS und Einliniendysplasie
    - MDS-RS und Mehrliniendysplasie
  • MDS mit Mehrliniendysplasie (MDS-MLD)
  • MDS mit Blastenexzess (MDS-EB)
  • MDS mit isoliertem del(5q)
  • MDS, nicht klassifizierbar (MDS-U)
  • Provisorische Entität: Refraktäre Zytopenie in der Kindheit

Diagnosekriterien für MDS

Die morphologische Klassifikation des MDS basiert grundsätzlich auf dem prozentualen Anteil von Blasten im Knochenmark und peripherem Blut, Form und Grad der Dysplasie und dem Anteil von Ringsideroblasten im Knochenmark (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Diagnosekriterien der einzelnen MDS-Entitäten (Swerdlow et al. 2017)

KategorieDysplastische ReihenZytopenienaRingsideroblasten (% der erythroiden Zellen)

Blasten im Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB)

Karyotyp (konventionelle Bänderung)

MDS mit Einliniendysplasie (MDS-SLD)

11 oder 2< 15% / < 5%b

KM < 5%, PB < 1%,

keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem del(5q)

MDS mit Mehrliniendysplasie (MDS-MLD)

2 oder 3

1-3

< 15% / < 5%b

KM < 5%, PB < 1%,

keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem  del(5q)

MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS)

- MDS-RS und Einliniendysplasie (MDS-RS-SLD)

11 oder 2≥ 15% / ≥ 5%b

KM < 5%, PB < 1%,

keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem del(5q)

- MDS-RS und Mehrliniendysplasie (MDS-RS-MLD)

2 oder 3

1-3≥ 15% / ≥5%b

KM < 5%, PB < 1%,

keine Auerstäbchen

alle, außer MDS mit isoliertem del(5q)

MDS mit isoliertem del(5q)

1-31 oder 2irrelevant

KM < 5%, PB < 1%,

keine Auerstäbchen

del(5q) allein oder mit einer zusätzlichen Aberration, außer Verlust von Chromosom 7 oder del(7q)
MDS mit Blastenexzess (MDS-EB)
- MDS-EB-11-31-3irrelevant

KM 5-9% oder PB 2-4%,

keine Auerstäbchen

alle
- MDS-EB-21-31-3irrelevantKM 10-19% oder PB 5-19% oder Auerstäbchenalle
MDS, nicht klassifizierbar (MDS-U)
- mit 1% Blasten im Blutc1-31-3irrelevant

KM < 5%, PB = 1%c,

keine Auerstäbchen

alle
- mit Einliniendysplasie und Panzytopenie13irrelevant

KM < 5%, PB < 1%,

keine Auerstäbchen

alle
- auf Grund bestimmter zytogenetischer Abnormität01-3< 15%d

KM < 5%, PB < 1%,

keine Auerstäbchen

MDS-definierende Abnormitäte

a Zytopenien definiert als Hämoglobin < 10 g/dl, Thrombozyten < 100 x 109/l, ANC < 1.8 x 109/l

b falls SF3B1 mutiert

c 1% periphere Blasten müssen zu mindestens 2 verschiedenen Zeitpunkten vorhanden sein

d Fälle mit ≥ 15% Ringsideroblasten haben per Definition eine signifikante erythroide Dysplasie und sind daher klassifiziert als MDS-RS-SLD

evgl. Tabelle 2

Diagnostik bei MDS

Zytomorphologie

Abgrenzung zu anderen malignen Erkrankungen und reaktiven Veränderungen

Die Diagnose eines MDS wird durch die zytomorphologische Untersuchung von Knochenmark und peripherem Blut gestellt. Ziel ist die Abgrenzung des MDS von anderen klonalen myeloischen Erkrankungen wie der akuten myeloischen Leukämie, aber auch der PNH, sowie von anderen benignen und reaktiven Veränderungen, die mit einer dysplastischen Hämatopoese einhergehen können.

Im Rahmen der zytomorphologischen Diagnostik sollten mindestens 200 (nach WHO Klassifikation sogar 500, wobei das statistisch nicht mehr Sicherheit bringt) Knochenmarkzellen und 20 Megakaryozyten evaluiert werden. Dysplasiezeichen sollten in mindestens 10% der Zellen nachweisbar sein, um die jeweilige Reihe dysplastisch nennen zu können. Einen besonderen diagnostischen Stellenwert nehmen sog. Pseudo-Pelger-Neutrophile, Ringsideroblasten, Mikromegakaryozyten und die Zahl der Blasten ein. Diese morphologischen Veränderungen korrelieren z.T. auch mit dem Vorliegen klonaler Marker. Eine solche Korrelation morphologischer und genetischer Marker findet sich beispielsweise beim MDS mit isolierter 5q-Deletion („5q-minus-Syndrom“).

Die Differenzierung zwischen hypoplastischem MDS und aplastischer Anämie ist oftmals schwierig, da sich Dysplasiezeichen in der Erythropoese bei beiden Entitäten finden können. In die Differentialdiagnose sollte auch die PNH eingeschlossen werden. Ein frühes Stadium einer refraktären Anämie mit Zytopenie in lediglich einer Linie ist häufig schwierig zu diagnostizieren und erfordert die Durchführung von Verlaufskontrollen.

Immunphänotypisierung

Erfassung aberranter Antigenexpressionsmuster hämatopoetischer Zellen

Mithilfe der Immunphänotypisierung können für MDS typische, aberrante Antigenexpressionsmuster nachgewiesen werden. Bei Patienten mit vermutetem oder gesichertem MDS kann die multiparametrische Durchflusszytometrie wertvolle Hinweise für die Diagnosestellung und auch Prognose geben. Sie ist in der Lage, aberrante Antigenexpressionsmuster auf den Zellen der Granulopoese, Monozytopoese und Erythropoese sowie auf myeloischen Progenitorzellen zu erfassen, welche mit Dysplasien korrelieren (Westers et al. 2012).

Hinsichtlich der Granulopoese wird die Granularität nach der Lage im „Sideward Scatter“ (SSC) beurteilt, außerdem wird die Expression myeloischer Antigene wie beispielsweise CD11b, CD13 und CD16 erfasst. Darüber hinaus werden die myeloischen Progenitorzellen quantifiziert und auf die Expression lymphatischer und reifzelliger Marker untersucht. Auf den Monozyten wird die Expression myelomonozytärer Marker wie CD4, CD13, CD14, CD33 und CD11b beurteilt. Ferner gilt es, eine aberrante Koexpression der lymphatischen Antigene CD2 und CD56 zu erfassen. Auf den Zellen der Erythropoese kann eine aberrante Expression von CD71 festgestellt werden.

Diagnosesicherung bei unklaren zytomorphologischen Befunden

Aus den Ergebnissen der Antigenexpressionsmuster auf den einzelnen Zellreihen lässt sich ein durchflusszytometrischer Score bestimmen (Wells et al. 2003). Somit kann die Immunphänotypisierung die Diagnose eines MDS gerade auch bei zytomorphologisch eingeschränkt beurteilbaren Knochenmarkaspiraten, bei nicht eindeutigen Dysplasien und Blastenanteil oder bei Fällen mit normalem Karyotyp unterstützen. Außerdem kommt den Score-Ergebnissen ein prognostischer Wert zu, da Patienten mit höheren Scores eine ungünstigere Prognose aufweisen (Wells et al. 2003). Die aktuellen Richtlinien des „European LeukemiaNet“ und der WHO 2017 empfehlen die Durchführung einer Immmunphänotypisierung innerhalb des diagnostischen Algorithmus für die Verdachtsdiagnose MDS (Westers et al. 2012, Malcovati et al. 2013).

Chromosomenanalyse

Die Zytogenetik hat in der MDS-Diagnostik einen zentralen Stellenwert. Da für die Chromosomenanalyse teilungsfähige Zellen erforderlich sind, sollte die Chromosomenanalyse aus mit Heparin antikoaguliertem Knochenmark durchgeführt werden. Kann kein Knochenmark gewonnen werden, so kann die Analyse aus peripherem Blut versucht werden. Im Falle eines aberranten Karyotyps bestätigt sich zunächst die Klonalität der Erkrankung. Zytogenetische Befunde können auch entitätsbestimmend sein. So kann die Diagnose eines ‚MDS mit isoliertem del(5q)‘ sowie eines ‚MDS, nicht klassifizierbar, auf Grund bestimmter zytogenetischer Abnormität‘ nur unter Einbezug der Zytogenetik gestellt werden (vgl. Tabelle 1). Die Diagnose eines ‚MDS mit isoliertem del(5q)‘ ist vereinbar mit dem Vorliegen einer weiteren zytogenetischen Veränderung neben der 5q-Deletion, jedoch darf es sich hierbei nicht um eine Monosomie 7 oder eine 7q-Deletion handeln. Beim ‚MDS, nicht klassifizierbar, auf Grund bestimmter zytogenetischer Abnormität‘ liegt zwar eine persistierende Zytopenie vor, jedoch fehlen morphologische Hinweise auf ein MDS wie eine signifikante Dysplasie oder ein erhöhter Blastenanteil. Nach der WHO-Klassifikation gelten die in Tabelle 2 aufgeführten chromosomalen Aberrationen hier als maßgeblicher Beleg für das Vorliegen eines MDS – mit Ausnahme von Trisomie 8, Verlust des Y-Chromosoms und 20q-Deletion (Swerdlow et al. 2017). Ferner ermöglicht die Zytogenetik eine Einschätzung der Prognose (siehe Abbildung 1 im Abschnitt ‚Einteilung des MDS in 5 zytogenetische Risikogruppen‘ sowie Prognose).

Unbalancierte Rearrangements sind häufigste zytogenetische Aberrationen

Ca. 50% aller de novo MDS und ca. 80% aller therapie-assoziierten MDS (t-MDS) weisen zytogenetische Aberrationen auf. Überwiegend finden sich unbalancierte Rearrangements, die zum Verlust oder Zugewinn von genetischem Material führen. Balancierte Rearrangements, wie Translokationen oder Inversionen, die zu leukämiespezifischen Fusionsgenen führen, sind beim MDS selten (siehe Tabelle 2). Zu den häufigen Veränderungen zählen die Trisomie 8, Monosomie 7 oder 7q-Deletion, Deletionen in 5q und 20q sowie der Verlust des Y-Chromosoms. Darüber hinaus existiert eine Vielzahl weiterer Aberrationen (siehe Tabelle 2). Seltener treten zudem folgende Aberrationen auf: der(1;7)(q10;p10), Trisomie 19, 1q-Zugewinn, Monosomie 1, 1p-Verlust, Trisomie 11, 16q-Deletion, 17p-Deletion und Trisomie 21.

Tabelle 2: Häufigkeiten chromosomaler Aberrationen bei MDS (Swerdlow et al. 2017)

 Mutationsfrequenz

Chromosomenaberration

MDS (alle Subtypen)

t-MDS

unbalanciert

Trisomie 8a

10%

 

Monosomie 7 oder 7q-Deletion

10%

50%

5q-Deletion

10%

40%

20q-Deletiona

5-8%

 

Y-Verlusta

5%

 

Isochromosom 17q oder t(17p)

3-5%

25-30%

Monosomie 13 oder 13q-Deletion

3%

 

11q-Deletion

3%

 

12p-Deletion oder t(12p)

3%

 

9q-Deletion

1-2%

 

idic(X)(q13)

1-2% (häufiger bei Frauen über 65 Jahren)

 

balanciert

t(11;16)(q23.3;p13.3)

 

3%

t(3;21)(q26.2;q22.1)

 

2%

t(1;3)(p36.3;q21.2)

1%

 

t(2;11)(p21;q23.3)

1%

 

inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2)

1%

 

t(6;9)(p23;q34.1)

1%

 

adas alleinige Auftreten einer Trisomie 8, einer 20q-Deletion sowie eines Y-Verlustes in Abwesenheit morphologischer Kriterien gilt nicht als eindeutiger Beleg für das Vorliegen eines MDS. Alle anderen hier aufgeführten Aberrationen stellen vor dem Hintergrund persistierender Zytopenie unklaren Ursprungs einen ausreichenden Hinweis auf ein vorliegendes MDS dar - selbst in Abwesenheit definierender morphologischer Kriterien.

Die Häufigkeit chromosomaler Aberrationen ist in den verschiedenen morphologischen WHO-Entitäten unterschiedlich. So findet man bei ca. 25% der MDS-SLD, 30-40% der MDS-MLD, ca. 10% der MDS-RS und in 30-50% der MDS-EB zytogenetische Anomalien.

Bei ca. 65% aller MDS mit aberrantem Karyotyp finden sich Einzelaberrationen, 15% weisen zwei Veränderungen auf und ca. 20% zeigen komplexe Karyotypen mit drei und mehr chromosomalen Veränderungen. Gehäuft finden sich komplex aberrante Karyotypen bei t-MDS. Bei ca. 20% der MDS mit komplex aberrantem Karyotyp findet man zudem TP53-Mutationen. Komplexe Karyotypen sind außerdem mit Genamplifikationen, z.B. der Gene KMT2A oder CMYC, assoziiert.

Einteilung des MDS in 5 zytogenetische Risikogruppen

Die typischen Chromosomenveränderungen wurden 1997 erstmals nach ihrer prognostischen Relevanz im sogenannten International Prognostic Scoring System (IPSS) eingeteilt (Greenberg et al. 1997). Darauf aufbauend haben Schanz et al. 2012 anhand der Daten von 2.902 Patienten ein neues Prognosemodell entwickelt, welches nun die zytogenetische Einteilung von 91% der Patienten in fünf Risikogruppen ermöglicht. Dieses zytogenetische Scoring-System wurde bei der Revision des IPSS bei 7.012 Patienten angewandt (Greenberg et al. 2012) und ist somit Teil des neuen IPSS-R.

Abbildung 1: Zytogenetische Risikogruppen bei MDS (nach Schanz et al. 2012), die für den IPSS-R Score berücksichtigt werden

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

FISH kann beim MDS als Screeningmethode mit Sonden für die häufigsten bekannten genetischen Veränderungen eingesetzt werden, wenn eine Chromosomenanalyse nicht erfolgreich durchgeführt werden konnte. Ferner können Ergebnisse aus der klassischen Chromosomenanalyse mittels FISH bestätigt werden. Zudem ermöglicht FISH eine Quantifizierung des aberranten Klons am Nativmaterial und somit Krankheitsverlauf und Therapieansprechen zu überwachen. Da bei einem Teil der MDS-Patienten der aberrante Klon ausschließlich im Knochenmark nachweisbar ist, stellt Knochenmark für FISH – ebenso wie für die Chromosomenanalyse - das ideale Untersuchungsmaterial dar. FISH an Ausstrichen oder angereicherten Zellen des peripheren Blutes ist grundsätzlich möglich, allerdings können im peripheren Blut die bei MDS auftretenden Chromosomenaberrationen nur teilweise erfasst werden.

Molekulargenetik

In den letzten Jahren wurden zahlreiche Genmutationen bei MDS entdeckt, die für die Subklassifizierung, die Risikobewertung und die Charakterisierung des MDS an Bedeutung gewinnen (Haferlach et al. 2014, Papaemmanuil E et al. 2013). Eine weitere Studie zeigte, dass bei der Untersuchung aller proteinkodierenden Gene unter Einbeziehung von Kopienzahlvariationen alle Patienten mindestens eine genetische Veränderung aufweisen (Makishima et al. 2017), was einen enormen Fortschritt bei der genetischen Charakterisierung von MDS-Patienten widerspiegelt.

Mutationen betreffen häufig epigenetische Regulation und Transkriptionsfaktoren

Es findet sich eine Häufung von Mutationen in Genen, die in die epigenetische Regulation involviert sind. Dazu gehören: TET2, ASXL1, IDH1/2, DNMT3A und EZH2. Darüber hinaus sind häufig Transkriptionsfaktoren (RUNX1, ETV6, WT1) und Splicingfaktoren (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2) mutiert (Graubert et al. 2011, Yoshida et al. 2011, Papaemmanuil et al. 2013, Haferlach et al. 2014, Sperling et al. 2017). In Tabelle 3 sind die wichtigsten und häufigsten Mutationen im Einzelnen gelistet. Oft sind diese Genmutationen nicht spezifisch für das MDS, sondern finden sich auch bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und z.T. bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN).

 

Tabelle 3: Häufig mutierte Gene bei MDS ≥ 5% (Swerdlow et al. 2017)

Gen

Signalweg

Häufigkeit

Prognose

SF3B1a

RNA-Splicing

20-30%günstig

TET2a

DNA-Methylierung

20-30%neutral / widersprüchliche Daten
ASXL1aHiston-Modifizierung15-20%ungünstig

SRSF2a

RNA-Splicing

~ 15%

ungünstig

DNMT3AaDNA-Methylierung~ 10%

ungünstig

RUNX1Transkriptionsfaktor~ 10%

ungünstig

U2AF1aRNA-Splicing5-10%

ungünstig

TP53aTumorsuppressor5-10%

ungünstig

EZH2Histon-Modifikation5-10%

ungünstig

ZRSR2RNA-Splicing5-10%

neutral / widersprüchliche Daten

STAG2Kohesin-Komplex5-7%

ungünstig

IDH1/2DNA-Methylierung~ 5%

neutral / widersprüchliche Daten

CBLaSignalling~ 5%

ungünstig

NRASTranskriptionsfaktor~ 5%

ungünstig

BCORaTranskriptionsfaktor~ 5%

ungünstig

a Mutationen in diesen Genen finden sich vereinzelt auch in hämatopoetischen Stammzellen gesunder Menschen (siehe "Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP)").

Es wurde darüber hinaus eine Reihe weiterer Genmutationen beim MDS gefunden, die allerdings sehr selten (< 5%) und außerdem überlappend mit anderen Erkrankungen auftreten und daher hier nicht weiter ausgeführt werden. Dazu gehören KMT2A-PTD und FLT3-ITD sowie Mutationen in ATM, BCORL1, CDKN2A, CEBPA, CUX1, ETV6, FLT3-TKD, GATA2, GNAS, KIT, KRAS, MPL, NPM1, NF1, PIGA, PHF6, PTPN11, PTEN, RB1, WT1 und weitere.

Prognostisch relevante Genmutationen

Prognostisch relevante Mutationen wurden in mehreren Publikationen beschrieben (Bejar et al. 2011 & 2015, Haferlach et al. 2014, Papaemmanuil et al. 2013) (siehe Tabelle 4). Eine übergreifende Untersuchung an über 3000 Patienten zeigte, dass Mutationen in ASXL1, CBL, EZH2, RUNX1, TP53 und U2AF1 hierbei den stärksten Einfluss auf ein verkürztes Überleben aufweisen (Bejar et al. 2015). Es wird empfohlen, für Patienten mit mutiertem ASXL1, CBL, EZH2, RUNX1, TP53 oder U2AF1 eine Einordnung in die nächst ungünstigere IPSS-R-Risikogruppe vorzunehmen.

Tabelle 4: Prognostisch relevante Mutationen beim MDS (nach Bejar et al. 2015)

Mutation

Prognose

ASXL1, CBL, EZH2, RUNX1, TP53, U2AF1

ungünstig

SF3B1 alleinig

günstig

SF3B1-Mutationen hingegen gehen mit einer günstigen Prognose einher (Papaemmanuil et al. 2011, Broseus et al. 2013, Bejar et al. 2015). In der aktuellen WHO Klassifikation 2017 ist eine Untersuchung von SF3B1 bei Fällen mit Ringsideroblasten (RS) zwischen 5 und 14% gefordert, da eine Einteilung in die Gruppe der MDS-RS dann bereits ab 5% RS und dem Vorliegen einer SF3B1-Mutation erfolgt.

Typ1- und Typ2-Mutationen bestimmen Risiko für s-AML-Progression:

Eine aktuelle Studie zeigte eine Zunahme der Mutationsfrequenz über den zeitlichen Verlauf und eine höhere Mutationsrate bei Hoch-Risiko MDS und sekundären AML (Makishima et al. 2017). Die Studie unterteilte Mutationen bei MDS-Patienten in Typ 1- (FLT3, PTPN11, WT1, IDH1, NPM1, IDH2 und NRAS Mutationen) und Typ 2-Mutationen (TP53, GATA2, KRAS, RUNX1, STAG2, ASXL1, ZRSR2 und TET2 Mutationen) (siehe Tabelle 5). Typ 1-Mutationen waren mit einer schnelleren s-AML-Progression sowie einem kürzeren Überleben assoziiert. Typ 2-Mutationen hingegen traten vermehrt bei Hoch-Risiko MDS auf und hatten einen weniger starken Einfluss auf die s-AML-Progression bzw. das Überleben als Typ 1-Mutationen.

Tabelle 5: Einfluss von Typ1- und Typ2-Mutationen auf die s-AML-Progression

Typ1-Mutationen

klinische Relevanz

FLT3, PTPN11, WT1, IDH1, NPM1, IDH2 und NRAS

 
  • hoch, schnelle s-AML-Progression
  • kürzeres Gesamtüberleben
 

Typ2-Mutationen

TP53, GATA2, KRAS, RUNX1, STAG2, ASXL1, ZRSR2 und TET2

 
  • v.a. bei Hoch-Risiko-MDS
  • weniger Einfluss auf s-AML-Progression und Gesamtüberleben als Typ 1-Mutationen
 

Einige der Genmutationen, die typischerweise bei myeloischen Erkrankungen zu finden sind, wurden in den letzten Jahren auch bei Individuen ohne bekannte hämatologische Erkrankung (siehe „Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP)“) oder bei Patienten mit klonaler Zytopenie unbestimmter Signifikanz detektiert (siehe „Klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS)“).

Insgesamt gestaltet sich die Frage nach der prognostischen Bedeutung somatischer Mutationen komplex, da neben der Art der Mutation auch die Relevanz von Mutationslast und verschiedenster Kombinationen von Mutationen beleuchtet werden muss. Trotz der umfassenden molekulargenetischen Charakterisierung (u.a. Papaemmanuil et al. 2013 bzw. Haferlach et al. 2014) ist die Bedeutung weiterer bei MDS rekurrent vorkommender Mutationen daher weiterhin Gegenstand der Forschung.

Prognose bei MDS

IPSS-R: Prognoseeinstufung beim MDS

Wesentlicher Pfeiler der Prognoseeinstufung für Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) war für viele Jahre das "International Prognostic Scoring System" (IPSS), welches erstmals von Peter Greenberg im Jahre 1997 publiziert wurde (Greenberg et al. 1997). Prognostisch relevante Parameter sind der Anteil der Knochenmarkblasten, die zytogenetische Risikogruppe und die Zahl der relevanten Zytopenien. Für eine verbesserte bzw. detailliertere Risikostratifizierung der Patienten mit MDS wurde das IPSS im Jahr 2012 überarbeitet (Revised-IPSS, „IPSS-R“) (Greenberg et al. 2012, siehe Tabelle 6). Dieses sollte jetzt verwendet werden.

Die Bestandteile zur Ermittlung des IPSS-R sind der Anteil an Blasten im Knochenmark, das Ausmaß der Zytopenie (Hb-Wert sowie die Anzahl der Thrombozyten und Neutrophilen) und die zytogenetische Risikogruppe nach Schanz et al. 2012 (siehe Tabelle 6 sowie Abbildung 1 im Abschnitt ‚Einteilung des MDS in 5 zytogenetische Risikogruppen‘). Aus den hieraus ermittelten Scoring-Punkten ergibt sich die Einteilung der Patienten in fünf klinisch relevante Risikogruppen:

  • "sehr niedrig": ≤ 1,5
  • "niedrig": > 1,5-3
  • "intermediär": > 3-4,5
  • "hoch": > 4,5-6
  • "sehr hoch": > 6

Tabelle 6: Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)
(Greenberg et al. 2012)

ParameterScoring-Punkte

0

0,5

1,0

1,52,03,04,0

Zytogenetische Risikogruppe nach Schanz et al. 2012

sehr gut

 

gut intermediärungünstigsehr ungünstig

KM-Blasten (%)

≤ 2

 > 2- < 5 5-10> 10 

Hb (g/dl)

 

≥ 10

 8 - < 10< 8   
Thrombozyten (x 109/l)≥ 10050 - < 100< 50    
Neutrophile (x 109/l)≥ 0,8< 0,8     

Das Risikomodell ist sowohl für die Einschätzung des Gesamtüberlebens als auch für die Transformation in eine sekundären AML nach MDS (s-AML) prädiktiv (siehe Tabelle 7). Gleichzeitig bietet es die Möglichkeit zur altersadaptierten Modifikation des Scores. Es ermöglicht somit eine bestmögliche Risikostratifizierung für Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), ohne dass bisher Befunde der Molekulargenetik berücksichtigt werden. Man beachte die unterschiedlichen Blasten-Grenzwerte des IPSS-R und der WHO 2017.

Tabelle 7: Prognostische Bedeutung der einzelnen IPSS-R Risikogruppen
(nach Greenberg et al. 2012)

IPSS-R Risikogruppe

sehr niedrig

niedrig

intermediär

hochsehr hoch

OS in Jahren

8,8

5,3

3,01,60,8

HR AML

0,5

1,03,06,212,7

OS: Gesamtüberleben, HR: AML Hazard-Ratio Transformation zur AML

 

Prognoseberechnung

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des IPSS-Scores, des IPSS-R-Scores und des WPSS-Scores.

Empfehlung bei MDS

Die Diagnostik aus dem peripheren Blut und die zytomorphologische Knochenmarkdiagnostik in Kombination mit der Zytogenetik stellen den aktuellen Goldstandard in der MDS-Diagnostik dar (Onkopedia Leitlinie MDS 2020). Das europäische Leukämie Kompetenznetzwerk („European LeukemiaNet“ ELN, Malcovati et al. 2013) benennt im Detail die in Tabelle 8 zusammengefassten Methoden.

Tabelle 8: Methoden zur Diagnose bei MDS laut ELN (2013)

Methode

Diagnose

Priorität

Ausstrich peripheres Blut

 
  • Dysplasiezeichen in einer oder mehreren Zelllinien
  • Evaluierung des Blastenanteils
 

verpflichtend

Knochenmark Aspirat

 
  • Dysplasiezeichen in einer oder mehreren hämatologischen Zelllinien
  • Evaluierung des Blastenanteils
  • Evaluierung des Anteils von Ringsideroblasten
 

verpflichtend

Knochenmark Biopsie

 
  • Bewertung der Zellularität, CD34+ Zellen und Fibrose
 

verpflichtend

Zytogenetische Analyse 
  • Detektion erworbener klonaler Chromosomenaberrationen, welche eine Diagnose und auch eine prognostische Einschätzung ermöglichen
 

verpflichtend

FISH 
  • Gezielte Detektion von Chromosomenaberrationen in Interphasekernen u.a. bei insuffizienter Chromosomenanalyse
 
empfohlen
Immunphänotypisierung 
  • Detektion von abnormen erythroiden, unreifen myeloischen (Blasten), reifenden Granulozyten, Monozyten, unreifen und reifen lymphatischen Zellpopulationen
 

empfohlen

SNP Array 
  • Detektion chromosomaler Defekte mit hoher Auflösung, in Kombination mit zytogenetischer Analyse an Metaphasechromosomen
 
vorgeschlagen
Mutationsanalyse bestimmter Kandidatengene 
  • Detektion somatischer Mutationen, welche eine Diagnose und auch eine verlässliche prognostische Einschätzung ermöglichen
 

vorgeschlagen

MDS-Therapie

Die Therapie eines myelodysplastischen Syndroms nach deutscher Leitlinie erfolgt u.a. in Abhängigkeit der Risikogruppe sowie des Alters und des klinischen Zustands der Patienten (Onkopedia Leitlinie MDS 2020). Neben der Zytogenetik, die in Risikostratifizierung und Therapiewahl einfließt, stuft die deutsche Leitlinie auch die molekulargenetische Untersuchung der in Tabelle 9 aufgeführten Gene als klinisch relevant ein.

Tabelle 9: Klinisch relevante molekulare Marker (nach Onkopedia Leitlinie MDS 2020)

Splicing

SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2

Methylierung

DNMT3A, TET2

Methylierung/Histon-Modifikation

IDH1/2

Histon-Modifikation

ASXL1, EZH2

Transkriptionsfaktor

RUNX1, TP53, BCOR, ETV6

Signaltransduktion

NRAS/KRAS

Die therapeutische Breite bei Niedrig-Risiko MDS (IPSS-R Score „sehr niedrig“, „niedrig“ und „intermediär“) reicht von einer watch-and-wait Strategie (bei Vorliegen asymptomatischer Zytopenien und Fehlen einer Hoch-Risiko Zytogenetik), über supportive Therapien bis hin zur Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation. Letztere kann bei gutem klinischen Zustand sowie Vorliegen einer Hoch-Risiko Zytogenetik und/oder Panzytopenie bestehen. Die Gruppe der Patienten mit isoliertem del(5q) zeigt gutes Ansprechen auf den Immunmodulator Lenalidomid (Onkopedia Leitlinie MDS 2020).

In der Gruppe des Hoch-Risiko MDS (IPSS-R Score „hoch“ und „sehr hoch“) stellen Azacitidin, Chemotherapie und allogene Stammzelltransplantation (allo-SZT) die wesentlichen Säulen der Therapie dar (Onkopedia Leitlinie MDS 2020).

Einfluss genetischer Aberrationen auf die Azacitidin-Therapie

In Übereinstimmung mit der Wirkung von Azacitidin als DNA-hypomethylierendes Agens (HMA), gibt es insbesondere bei Mutationen epigenetischer Faktoren Indizien für einen möglichen Zusammenhang zwischen genetischer Aberration und Therapieansprechen. Azacitidin-Resistenzen waren in einer Studie beispielsweise assoziiert mit DNMT3A R882-Mutationen und Mutationen der SKI-Domäne von SETBP1 (Falconi et al. 2019). Im Gegensatz dazu wiesen Patienten mit TET2-Mutation (ohne gleichzeitig auftretende ASXL1-Mutation) eine besonders hohe Sensitivität gegenüber HMAs auf (Itzykson et al. Leukemia 2011, Bejar et al. Blood 2014). Im Vergleich von Patienten mit mutiertem und Wildtyp TET2 ergaben sich allerdings hinsichtlich Gesamtüberleben und Dauer des Ansprechens keine signifikanten Unterschiede (Itzykson et al. Leukemia 2011, Bejar et al. Blood 2014).

Auch zytogenetische Aberrationen können das Ansprechen auf Azacitidin beeinflussen.
Abnormale Karyotypen waren in einer Studie mit einer verringerten Ansprechrate auf Azacitidin-Therapie assoziiert und komplexe Karyotypen mit einer verkürzten Ansprechdauer (Itzykson et al. Blood 2011, Kubasch & Platzbecker 2019). Patienten mit Aberrationen von Chromosom 7 hatten im Vergleich zu konventioneller Therapie einen Überlebensvorteil durch die Behandlung mit Azacitidin (Raj et al. 2007, Rüter et al. 2007, Fenaux et al. 2009).

Genmutationen mit potentiellem Einfluss auf Therapieentscheidungen

NPM1-Mutationen

NPM1-Mutationen sind mit einer geschätzten Mutationsfrequenz von 2% bei MDS-Patienten äußerst selten. Ihr Vorliegen sollte Anlass zu einer gründlichen Differentialdiagnostik geben, da sie auch im Kontext einer CMML auftreten können. Aufgrund der Seltenheit ist unklar, welches Therapie-Regime für diese Patientengruppe geeignet ist. Die bislang größte Studie umfasst eine Kohorte von 31 Patienten mit MDS und MDS/MPN-Neoplasien. Im Vergleich der vier Therapiearme (HMA, HMA + allo-SZT, intensive Chemotherapie, intensive Chemotherapie + allo-SZT) war eine intensive Chemo-therapie hinsichtlich Ansprechraten sowie progressionsfreiem- und Gesamtüberleben einer HMA-Behandlung überlegen. Patienten des HMA-Therapiearms profitierten zudem signifikant von einer allogenen Stammzelltransplantation (Montalban-Bravo et al. 2019).

TP53-Mutationen

Der Mutationsstatus von TP53 spielt in der Therapieplanung in mehrfacher Hinsicht eine Rolle.

Während Patienten mit isolierter 5q-Deletion von einer Behandlung mit Lenalidomid profitieren, sind TP53-Mutationen vor diesem genetischen Hintergrund assoziiert mit einem verringerten Ansprechen und einem erhöhten Progressionsrisiko (Jädersten et al. 2011). Daher sollte vor Lenalidomid-Gabe eine TP53-Mutationsanalyse durchgeführt werden und der Einsatz von Lenalidomid trotz TP53-Mutationsnachweis sollte nur nach gründlicher Abwägung und unter engmaschigem Monitoring der klonalen Evolution erfolgen (Onkopedia Leitlinie MDS 2020).

Eine Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation kann nach der deutschen Leitlinie auch für jüngere Niedrig-Risiko Patienten bestehen, unter anderem bei Vorliegen prognostisch ungünstiger genetischer Marker, wie ASXL1- und TP53-Mutationen (Onkopedia Leitlinie MDS 2020). Auch für die Wahl des Konditionierungsschemas sollte der TP53-Mutationsstatus bekannt sein, da Patienten mit TP53-Mutation nicht von einer myeloablativen Konditionierung profitieren (Lindsley et al. 2017). Allerdings behält eine TP53-Mutation auch nach einer allogenen Stammzelltransplantation ihren negativen prognostischen Wert hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Bejar et al. JCO 2014, Della Porta et al. 2016, Lindsley et al. 2017, Sperling et al. 2017). Weitere Studien sind nötig, um das Überleben nach Transplantation in dieser Patientengruppe zu verbessern (Steensma et al. 2018).

Referenzen

Arber DA et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391-2405.

Bejar R et al. Somatic Mutations in MDS Patients Are Associated with Clinical Features and Predict Prognosis Independent of the IPSS-R: Analysis of Combined Datasets from the International Working Group for Prognosis in MDS-Molecular Committee. Blood 2015;126:907.

Bejar R et al. Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2011;29(5):504-515.

Bejar R et al. TET2 mutations predict response to hypomethylating agents in myelodysplastic syndrome patients. Blood 2014;124(17):2705-12.

Bejar R et al. Somatic mutations predict poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2014;32(25):2691-2698.

Broseus J et al. Age, JAK2(V617F) and SF3B1 mutations are the main predicting factors for survival in refractory anaemia with ring sideroblasts and marked thrombocytosis. Leukemia 2013;27(9):1826-1831.

Della Porta MG et al. Clinical Effects of Driver Somatic Mutations on the Outcomes of Patients With Myelodysplastic Syndromes Treated With Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2016;34(30):3627-3637.

Falconi G et al. Somatic mutations as markers of outcome after azacitidine and allogeneic stem cell transplantation in higher-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia 2019;33(3):785-790.

Fenaux P et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009;10(3): 223–232.

Graubert TA et al. Recurrent mutations in the U2AF1 splicing factor in myelodysplastic syndromes Nat Genet 2011;44(1):53-57.

Greenberg P et al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes. Blood 1997;89(6):2079-2088.

Greenberg PL et al. Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120(12):2454-2465.

Haferlach T et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 2014;28(2):241-247.

Heuser M et al. Frequency and prognostic impact of casein kinase 1A1 mutations in MDS patients with deletion of chromosome 5q. Leukemia 2015;29(9):1942-1945.

Itzykson R et al. Impact of TET2 mutations on response rate to azacitidine in myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemias. Leukemia 2011;25(7):1147-52.

Itzykson R et al. Prognostic factors for response and overall survival in 282 patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacitidine. Blood 2011; 117(2):403-11.

Jädersten M et al. TP53 mutations in low-risk myelodysplastic syndromes with del(5q) predict disease progression. J Clin Oncol 2011;29(15):1971-1979.

Kubasch AS, Platzbecker U. The wolf of hypomethylating agent failure: what comes next? Haematologica 2019;104:1505-1508.

Lindsley RC et al. Prognostic Mutations in Myelodysplastic Syndrome after Stem-Cell Transplantation. NEJM 2017;376(6):536-547.

Makishima H et al. Dynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndromes. Nat. Genetics 2017;49(2):204-212.

Malcovati L et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood 2013;122(17):2943-2964.

Montalban-Bravo G et al. NPM1 mutations define a specific subgroup of MDS and MDS/MPN patients with favorable outcomes with intensive chemotherapy. Blood 2019;3(6):922-933.

Onkopedia Leitlinie „Myelodysplastische Syndrome (MDS)”; DGHO 2020.

Papaemmanuil E et al. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. NEJM 2011;365(15):1384-1395.

Papaemmanuil E et al. Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood 2013;122(22):3616-3627.

Raj K et al. CDKN2B Methylation Status and Isolated Chromosome 7 Abnormalities Predict Responses to Treatment With 5-azacytidine. Leukemia 2007;21(9):1937-1944.

Rüter B et al. Preferential cytogenetic response to continuous intravenous low-dose decitabine (DAC) administration in myelodysplastic syndrome with monosomy 7. Blood 2007;110(3):1080–1082.

Schanz J et al. New Comprehensive Cytogenetic Scoring System for Primary Myelodysplatic Syndromes (MDS) and Oligoblastic Acute Myeloid Leukemia After MDS Derived From an International Database Merge. J Clin Oncol 2012;30(8):820-829.

Schneider RK et al. Role of casein kinase 1A1 in the biology and targeted therapy of del(5q) MDS. Cancer Cell 2014;26(4):509-520.

Sperling AS et al. The genetics of myelodysplastic syndrome: from clonal haematopoiesis to secondary leukaemia. Nature Reviews Cancer 2017;17:5–19.

Steensma DP. How I use molecular genetic tests to evaluate patients who have or may have myelodysplastic syndromes. Blood 2018;132(16):1657-1663.

Stein EM, Tallman MS. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood 2016;127(1):71-78.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Walter MJ et al. Clonal architecture of secondary acute myeloid leukemia. NEJM 2012;366(12):1090-1098.

Wells DA et al. Myeloid and monocytic dyspoiesis as determined by flow cytometric scoring in myelodysplastic syndrome correlates with the IPSS and with outcome after hematopoietic stem cell. Blood 2003;102(1):394-403.

Westers TM et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: a report from an international consortium and the European LeukemiaNet Working Group. Leukemia 2012;26(7):1730-1741.

Yoshida K et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 2011;478(7367):64-69.