Diagnostik

T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL)

Untersuchungsauftrag

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:

Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

FISH
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Klassifikation
Konsens-Kriterien der T-PLL-ISG
Diagnostische Methoden
Prognose
Therapie

Auf Basis der aktuellen Leitlinien und des aktuellen Forschungsstandes ergeben sich verschiedene diagnostische Empfehlungen für Patienten mit T-Zell-Prolymphozytenleukämie. Wir haben Ihnen die wichtigsten Infos zur Klassifikation und den diagnostischen Methoden am MLL zusammengefasst. Zudem haben wir weiterführende Links zu Therapieansätzen bei T-Zell-Prolymphozytenleukämie zusammengestellt, damit Sie sich tiefergehend informieren können.

T-PLL: Klassifikation

Die T-Zell-Prolymphozytenleukämie ist eine sehr seltene, meist aggressiv verlaufende maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Sie macht etwa 2% aller reifen lymphatischen Leukämien bei Erwachsenen über 30 Jahren aus und wird von der WHO als eigene Entität innerhalb der reifen T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien beschrieben (WHO 2022). Um weitere Erkenntnisse über diese sehr seltene Entität zu gewinnen, sollte jede neu diagnostizierte T-PLL zum Zwecke der systematischen Datenerhebung in die Register-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) „Langzeit Nachbeobachtung von Patienten mit CLL, B-PLL, T-PLL, SLL, T/ NK-LGL, HCL und Richter Transformation“ (NCT02863692) an der Universität Köln eingeschlossen werden.

T-PLL: Diagnostik nach Konsens-Kriterien der internationalen T-PLL Studiengruppe

Differentialdiagnostisch muss die T-PLL von anderen reifzelligen Lymphomen abgegrenzt werden. Die Diagnose nach den Kriterien der T-PLL International Study Group (T-PLL-ISG) (Tab. 1) kann i.d.R. anhand der Zytomorphologie und des Immunphänotyps gestellt werden. Genetische Untersuchungen können die Diagnostik wesentlich unterstützen. T-PLL-Zellen können im peripheren Blut, Knochenmark, Lymphknoten, Milz, Leber oder Haut vorkommen. In der klinischen Routine genügt zur Diagnosesicherung dabei meist peripheres Blut (Staber et al. 2019).

Tabelle 1: Konsens-Kriterien der T-PLL-ISG (Staber et al. 2019)

Die Diagnose einer T-PLL kann gestellt werden, wenn entweder alle drei Hauptkriterien erfüllt sind oder die ersten beiden Hauptkriterien sowie ein Nebenkriterium.
Hauptkriterien	Nebenkriterien
>5 x 10⁹/l Zellen mit T-PLL-Phänotyp in Blut oder Knochenmark	Aberrationen des Chromosoms 11 (11q22.3; ATM)
Nachweis der T-Zellklonalität (molekulargenetisch durch TRB/TRG-PCR oder durchflusszytometrisch)	Aberrationen des Chromosoms 8: idic(8)(p11), t(8;8), Trisomie 8
Zytogenetischer Nachweis von 14q32- oder Xq28-Aberrationen* oder durchflusszytometrischer Nachweis der TCL1A/B- oder MTCP1-Überexpression*	Aberrationen der Chromosomen 5, 12, 13, 22 oder Vorliegen eines komplexen Karyotyps
	T-PLL-spezifische Befallslokalisationen (z.B. Splenomegalie, Ergüsse)
* seltene Fälle ohne Rearrangements von TCL1A, TCL1B oder MTCP1 bzw. ohne beobachtbare Überexpression dieser Gene werden zur TCL1-Genfamilie-negativen T-PLL gezählt

T-PLL: Diagnostische Methoden und ihre Bedeutung

Typisch für die Erkrankung T-PLL ist eine Prädominanz der prolymphozytären Zellpopulation in drei Varianten, die sich ansonsten klinisch und immunphänotypisch nicht wesentlich unterscheiden:

75% typisch mittelgroß prolymphozytär mit leicht aufgelockertem Kern von glatt begrenzter Kontur mit einem deutlichen Nukleolus; das basophile Zytoplasma trägt gelegentlich Ausstülpungen.
20% kleinzellig mit stark kondensiertem Chromatin und kaum sichtbarem Nukleolus.
5% zerebriform mit irregulärer, gefurchter Kernzirkumferenz wie bei Sézary Zellen.

Bei Diagnosestellung genügt i.d.R. die zytomorphologische Beurteilung des peripheren Blutes. Zur Kontrolle des Ansprechens hingegen ist die Untersuchung von Knochenmarkaspirat und -Biopsat nötig, da die Definition einer kompletten Remission (CR, complete remission) bzw. einer kompletten Remission mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi, CR with incomplete marrow recovery) zytomorphologische Kriterien mit einschließt. So muss der Anteil der T-PLL-Zellen unter den mononukleären Zellen des Knochenmarks bei unter 5% liegen und für den Nachweis einer CR eine Erholung des Knochenmarks messbar sein (Thrombozytenzahl ≥100 x 10⁹/L, Hämoglobin ≥11,0 g/dL, Neutrophile ≥1,5 x 10⁹/L) (Staber et al. 2019).

Die T-PLL weist eine Leukozytose von meist über 100 x 10⁹/L auf und die Zellen exprimieren charakteristische Oberflächenmarker (Tab. 2).

T-Zell-Lymphome können mithilfe der Immunphänotypisierung über einen aberranten Phänotyp nachgewiesen werden. So zeigen sie beispielsweise eine Koexpression der Antigene CD4 und CD8. Auch ein Verlust oder eine abgeschwächte Expression bestimmter T-Zell-assoziierter Antigene wie CD5 oder CD3 können auf ein T-Zell-Lymphom hinweisen. Das Verhältnis von CD4- zu CD8-positiven T-Lymphozyten kann ebenso wie das von T-Zellrezeptor α/β zu γ/δ verschoben sein.

Tabelle 2: Charakteristische Befunde bei T-PLL

Antigen	Befund
CD2	+
CD3	+
CD5	+
CD7	+
CD4+CD8-	+ (40-60%)
CD4+CD8+	+ (25-41%)
CD4-CD8+	+/- (~15%)
CD52	+

Neben der Zytomorphologie ist auch die Immunphänotypisierung obligat für die Diagnosestellung. Sie kann für den Klonalitätsnachweis sowie für die Detektion der Überexpression des involvierten TCL1-Onkogens (TCL1A/B oder MTCP1) eingesetzt werden (Tab. 1). Anhand des Immunphänotyps kann die Erkrankung zudem von weiteren T-Zell-Erkrankungen abgegrenzt werden (Staber et al. 2019).

Die häufigsten chromosomalen Veränderungen bei der T-PLL betreffen das Chromosom 14. Die Inversion 14 (inv(14)(q11q32)) wird bei 80% aller Patienten beobachtet (Matutes et al. 1996). 10% der Fälle weisen eine reziproke Translokation zwischen den homologen Chromosomen 14 auf (t(14;14)(q11;q32)) (Brito-Babapulle & Catovsky 1991). In beiden Fällen kommt es auf molekularer Ebene zu einem Rearrangement des Genlocus des T-Zell-Rezeptors Alpha/Delta (TRA/D) mit dem Proto-Onkogen TCL1, was zu einer vermehrten Expression von TCL1 führt (Pekarsky et al. 1999). Ein weiterer Fusionspartner von TRA/D ist das Proto-Onkogen MTCP1, welches homolog zu TCL1 ist und auf dem X-Chromosom in der Bande Xq28 lokalisiert ist (Stern et al. 1993). Die t(X;14)(q28;q11) ist ebenfalls eine typische Aberration bei der T-PLL. In sehr seltenen Fällen ist trotz Erfüllung der weiteren diagnostischen Kriterien für eine T-PLL (Tab. 1) kein Rearrangement bzw. keine entsprechende Überexpression der TCL1-Genfamilie nachweisbar. Diese Fälle sollten als TCL1-Genfamilie-negative T-PLL kategorisiert werden (Staber et al. 2019).

Bei 70-80% der Fälle werden zudem Aberrationen des Chromosoms 8 beobachtet, wozu i(8)(q10), idic(8)(p11), t(8;8)(p11~12;q12) und weitere unbalancierte Aberrationen gehören, die eine Trisomie 8q und somit eine Überexpression des MYC-Onkogens bedingen (Pekarsky et al. 1999, Alaggio et al. 2022). Daneben wurden 12p13-Deletionen, 13q-Deletionen, sowie Aberrationen des Chromosoms 6 (33%) und des Chromosoms 17 (26%) beobachtet, wobei letztere häufig zu einer Deletion des TP53-Gens führen (Soulier et al. 2001). 12p-Deletionen bedingen eine Haploinsuffizienz von CDKN1B (Le Toriellec et al. 2008).

Komplexe Karyotypen werden bei 70-80% der Fälle nachgewiesen (WHO 2022). Die Anzahl zytogenetischer Aberrationen korreliert negativ mit der Prognose. Eine besonders ungünstige Prognose wurde bei Patienten mit fünf oder mehr Aberrationen beobachtet (Hu et al. 2017).

Mittels FISH-Analysen und molekulargenetischer Untersuchungen konnten z.T. zytogenetisch kryptische Deletionen auf Chromosom 11 in der Chromosomenbande 11q23 bei der Mehrzahl der Patienten nachgewiesen werden. 11q23-Deletionen treten bei etwa 57% der Fälle auf (Stengel et al. 2016). Auf diesem Genort findet sich das ATM-Gen (Ataxia telangiectasia mutated), welches durch Deletionen und/oder Mutationen bei über 70% der Patienten von genetischen Veränderungen betroffen ist (Stilgenbauer et al. 1997, Stengel et al. 2016, Staber et al. 2019). Patienten mit Ataxia-Teleangiectatica (angeborene homozygote ATM-Mutation) entwickeln überdurchschnittlich häufig eine T-PLL (Brito-Babapulle & Catovsky 1991). Auch Deletionen von TP53 lassen sich bei 26% der Fälle nachweisen, Mutationen bei 14% (Stengel et al. 2016).

Häufige molekulargenetische Mutationen bei der T-PLL betreffen neben dem Gen ATM das JAK3- sowie das STAT5B-Gen, wodurch es zu einer Aktivierung des STAT5-Signalweges kommt (Kiel et al. 2014, Johansson et al. 2018, Schrader et al. 2018, WHO 2022). Mit geringerer Inzidenz treten auch Mutationen in den Genen BCOR, JAK1 und TP53 auf. Für JAK3-Mutationen konnte zudem ein negativer Einfluss auf das Überleben der Patienten gezeigt werden (Stengel et al. 2016).

T-PLL: Prognose

Die insgesamt eher uniform ungünstige Prognose für Patienten und die Seltenheit der T-PLL behindert die prospektive Validierung klinischer oder biologischer Prognosefaktoren. In der klinischen Praxis gibt es derzeit keine validierten Prognosefaktoren, die als Grundlage für spezifische Stratifizierungen und therapeutische Entscheidungen herangezogen werden können.

T-PLL: Therapie

Der Krankheitsverlauf der T-PLL kann in die asymptomatische „inaktive Phase“ und die „aktive Phase“ mit charakteristischen Symptomen wie z.B. Lymphadenopathie, Leukozytose, Hepato- und/oder Splenomegalie aufgeteilt werden. In der inaktiven Phase ist ein umsichtiger watch-and-wait Ansatz mit engmaschigem Monitoring indiziert. Nach 1-2 Jahren kommt es auch bei zunächst inaktiven Erkrankungen zum Übergang in die aktive Phase, die eine Behandlung erfordert. Einen detaillierten Überblick zu Therapieansätzen gibt die Onkopedia Leitlinie T-Zell Prolymphozytenleukämie sowie eine Zusammenfassung von Gutierrez et al. (Gutierrez et al. 2023).

Brito-Babapulle V, Catovsky D. Inversions and tandem translocations involving chromosome 14q11 and 14q32 in T-prolymphocytic leukemia and T-cell leukemias in patients with ataxia telangiectasia. Cancer Genet Cytogenet 1991;55(1):1-9.

Gutierrez M et al. T-Cell Prolymphocytic Leukemia: Diagnosis, Pathogenesis, and Treatment. Int J Mol Sci 2023;24(15):12106.

Hu Z et al. Prognostic significance of cytogenetic abnormalities in T-cell prolymphocytic leukemia. Am J Hematol 2017;92(5):441-447.

Johansson P et al. SAMHD1 is recurrently mutated in T-cell prolymphocytic leukemia. Blood Cancer J 2018;8(1):11.

Kiel MJ et al. Integrated genomic sequencing reveals mutational landscape of T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 2014;124(9):1460-1472.

Le Toriellec E et al. Haploinsufficiency of CDKN1B contributes to leukemogenesis in T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 2008;111(4):2321-2328.

Matutes E et al. Expression of TIA-1 and TIA-2 in T cell malignancies and T cell lymphocytosis. J Clin Pathol 1996;49(2):154-158.

Onkopedia Leitlinie „T-Zell Prolymphozytenleukämie“ 2022; DGHO 2022.

Pekarsky Y et al. Abnormalities at 14q32.1 in T cell malignancies involve two oncogenes. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96(6):2949-2951.

Schrader A et al. Actionable perturbations of damage responses by TCL1/ATM and epigenetic lesions form the basis of T-PLL. Nat Commun 2018;9(1):697.

Soulier J et al. A complex pattern of recurrent chromosomal losses and gains in T-cell prolymphocytic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2001;31(3):248-254.

Staber PB et al. Consensus criteria for diagnosis, staging, and treatment response assessment of T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 2019;134(14):1132-1143.

Stengel A et al. Genetic characterization of T-PLL reveals two major biologic subgroups and JAK3 mutations as prognostic marker. Genes Chromosomes. Cancer 2016;55(1):82-94.

Stern MH et al. MTCP-1: a novel gene on the human chromosome Xq28 translocated to the T cell receptor alpha/delta locus in mature T cell proliferations. Oncogene 1993;8(9):2475-2483.

Stilgenbauer S et al. Biallelic mutations in the ATM gene in T-prolymphocytic leukemia. Nat. Med 1997;3(10):1155-1159.

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet; beta version ahead of print]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63.

Stand: November 2023

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