T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Die T-Zell-Prolymphozytenleukämie ist eine sehr seltene, meist aggressiv verlaufende maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Um weitere Erkenntnisse über diese sehr seltene Entität zu gewinnen, sollte jede neu diagnostizierte T-PLL zum Zwecke der systematischen Datenerhebung in das Register der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) eingeschlossen werden.

Die pathologische Zellpopulation entwickelt sich aus reifen T-Zellen, welche die Prägung im Thymus bereits durchlaufen haben. Häufig sind die pathologischen Zellen CD4+/CD8-, es gibt jedoch auch Fälle mit CD4-/CD8+ oder CD4+/CD8+. Charakteristisch und auch relativ spezifisch für die Erkrankung sind Rearrangements unter Beteiligung der „T-cell leukemia/lymphoma 1“ (TCL1)-Genfamilie, die zur pathologischen Überexpression der Onkogene TCL1ATCL1B oder MTCP1 führen (Staber et al. 2019). Das Überleben der Patienten konnte in den letzten Jahren durch die Behandlung mit monoklonalen anti-CD52-Antikörpern (Alemtuzumab) sowie den Einsatz der Stammzelltransplantation deutlich verbessert werden.

Klassifikation der T-PLL

Die T-Zell-Prolymphozytenkeukämie macht etwa 2% aller reifen lymphatischen Leukämien aus und wird von der WHO als eigene Entität beschrieben.


T-PLL WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017)

Reife T-Zell Neoplasie

  • T-Zell-Prolymphozytenleukämie

Es existieren dabei drei morphologische Varianten:

  • typische T-PLL

  • kleinzellige T-PLL

  • zerebriforme T-PLL

Diagnostik nach Konsens-Kriterien der internationalen T-PLL Studiengruppe

Die Diagnose nach den Kriterien der T-PLL International Study Group (T-PLL-ISG) kann i.d.R. anhand der Zytomorphologie und des Immunphänotyps gestellt werden. Genetische Untersuchungen können die Diagnostik wesentlich unterstützen. Tabelle 1 gibt einen Überblick der Konsens-Kriterien, die für die Diagnose einer T-Zell-Prolymphozytenleukämie etabliert wurden (Staber et al. 2019). T-PLL-Zellen können im peripheren Blut, Knochenmark, Lymphknoten, Milz, Leber oder Haut vorkommen. In der klinischen Routine genügt zur Diagnosesicherung dabei meist peripheres Blut (Staber et al. 2019). Differentialdiagnostisch muss eine Abgrenzung zu anderen reifzelligen Lymphomen erfolgen (Swerdlow et al. 2016), hierbei unterstützen Immunphänotypisierung und Genetik wesentlich.

Tabelle 1: Konsens-Kriterien der T-PLL-ISG

(nach Staber et al. 2019). Die Diagnose einer T-PLL kann gestellt werden, wenn entweder alle drei Hauptkriterien erfüllt sind oder die ersten beiden Hauptkriterien sowie ein Nebenkriterium.

Hauptkriterien

Nebenkriterien

>5 x 109/l Zellen mit T-PLL-Phänotyp in Blut oder Knochenmark

Aberrationen des Chromosoms 11 (11q22.3; ATM)

Nachweis der T-Zellklonalität

(molekulargenetisch durch TRB/TRG-PCR oder durchflusszytometrisch)

Aberrationen des Chromosoms 8:

idic(8)(p11), t(8;8), Trisomie 8

Zytogenetischer Nachweis von 14q32- oder Xq28-Aberrationen*

oder

durchflusszytometrischer Nachweis der TCL1A/B- oder MTCP1-Überexpression*

Aberrationen der Chromosomen 5, 12, 13, 22 oder Vorliegen eines komplexen Karyotyps

 

T-PLL-spezifische Befallslokalisationen (z.B. Splenomegalie, Ergüsse)

* seltene Fälle ohne Rearrangements von TCL1A, TCL1B oder MCTP1 bzw. ohne beobachtbare Überexpression dieser Gene werden zur TCL1-Genfamilie-negativen T-PLL gezählt

Diagnostische Methoden bei der T-PLL

Prognose bei T-PLL

Die insgesamt eher uniform schlechte Prognose für Patienten und die Seltenheit der T-PLL behindert die prospektive Validierung klinischer oder biologischer Prognosefaktoren. In der klinischen Praxis gibt es derzeit keine validierten Prognosefaktoren, die als Grundlage für spezifische Stratifizierungen und therapeutische Entscheidungen herangezogen werden können.

T-PLL Patienten können in die Register-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) „Langzeit Nachbeobachtung von Patienten mit CLL, B-PLL, T-PLL, SLL, T/ NK-LGL, HCL und Richter Transformation“ (NCT02863692) an der Universität Köln eingeschlossen werden (detaillierte Informationen).

Therapie bei T-PLL

Bezüglich des Krankheitsverlaufes der T-PLL können zwei Phasen unterschieden werden: die asymptomatische „inaktive Phase“ und die „aktive Phase“, in denen charakteristische Symptome wie z.B. Lymphadenopathie, Leukozytose, Hepato- und/oder Splenomegalie auftreten. Nur zu einem geringen Prozentsatz wird die Erkrankung dabei in der inaktiven Phase diagnostiziert. Unter diesen Umständen ist meist ein umsichtiger watch-and-wait Ansatz indiziert, der ein engmaschiges monatliches Monitoring erfordert. Nach 1-2 Jahren kommt es auch bei Erkrankungen, die in der inaktiven Phase diagnostiziert wurden, zum Übergang in die aktive Phase, die eine Behandlung erfordert (Staber et al. 2019, Onkopedia Leitlinie T-PLL 2020).

Den aktuellen Goldstandard in der Therapie der T-PLL stellt die Behandlung mit dem monoklonalen anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab dar. Obwohl das initiale Ansprechen mit Gesamt-Ansprechraten von z.T. über >90% sehr gut ist, kommt es nahezu immer zu Rezidiven (Staber et al. 2019), das progressionsfreie Überleben liegt dabei im Median bei circa 12 Monaten (Dearden et al. 2011, Hopfinger et al. 2013, Braun et al. 2020). Einen kurativen Ansatz stellt einzig die Stammzelltransplantation dar, allerdings kommen hierfür nur circa 30-50% der Patienten in Frage (Onkopedia Leitlinie T-PLL 2020). Langanhaltende Remissionen nach allogener Stammzelltransplantation wurden für circa 1/3 der Patienten beobachtet (Staber et al. 2019).

Neue therapeutische Ansätze ergeben sich aus dem verbesserten Verständnis der Pathobiologie der Erkrankung (siehe auch Diagnostik, FISH und Molekulargenetik) und verschiedenen Wirkstoffscreenings (Andersson et al. 2018, Dietrich et al. 2018, Schrader et al. 2018, Braun et al. 2020). Diese könnten zu einer Verbesserung der Ansprechdauer in der Erstlinientherapie sowie zu neuen Therapiestrategien für die Behandlung rezidivierter T-PLL und für eine Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation führen.

In der Klasse der niedermolekularen Inhibitoren zeigen dabei insbesondere folgende Agenzien eine ex vivo Aktivität gegen T-PLL (Andersson et al. 2018, Braun et al. 2020) und werden gegenwärtig in klinischen Studien untersucht:

  • HDAC-Inhibitoren (epigenetische Regulation und Reaktivierung von p53)

  • MDM2-Inhibitoren (Reaktivierung von p53, hierdurch Induktion der Apoptose)

  • BCL2-Inhibitoren (Induktion der Apoptose)

  • Inhibitoren des JAK-STAT-Signalweges

Die T-PLL Sensitivität gegenüber JAK-Inhibitoren wurde auch in einer weiteren ex vivo Screening Studie beschrieben (Dietrich et al. 2018). In einer Phase I Studie wird gegenwärtig untersucht, ob sich das Ansprechen und v.a. die Ansprechdauer durch Kombination von Alemtuzumab mit dem JAK1-Inhibitor Itacitinib verbessern lassen (NCT03989466).

Auch die Sensitivität gegenüber BCL2-Inhibitoren wurde in einem weiteren ex vivo Screening-Ansatz beobachtet (Boidol et al. 2017). Unter Venetoclax-Monotherapie konnte bei zwei individuellen Heilversuchen bei refraktärer T-PLL ein transientes partielles Ansprechen erreicht werden (Boidol et al. 2017). Ein weiterer Screen identifizierte den Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib als potentiell synergistisches Agenz (Kornauth et al. 2019), nach Beobachten eines substantiellen klinischen Ansprechens auf die Kombinationstherapie bei zwei Patienten mit rezidivierter T-PLL wurde eine Phase II Studie initiiert, die die Therapie mit Venetoclax/Ibrutinib evaluiert (NCT03873493). In einer Phase I Studie wird ein weiterer potentieller Synergismus untersucht, der sich möglicherweise für die Induktion der Apoptose durch Behandlung mit einem MDM2-Inhibitor und einem BCL2-Inhibitor ergibt (NCT04496349).

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