Diagnostik

Blastische plasmozytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN)

Untersuchungsauftrag

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:

Heparin
Empfehlung:

obligat

Methode:

FISH
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat

Klassifikation
Diagnostische Methoden
Prognose
Therapie

BPDCN: Klassifikation

Die Erkrankung blastische plasmozytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN) ist eine seltene, aggressiv verlaufende, maligne Erkrankung mit rascher systemischer Ausbreitung. Die BPDCN macht lediglich ca. 0,4% aller hämatologischen Neoplasien aus (Bueno et al. 2004, Pagano et al. 2013).

Am häufigsten sind zunächst indolente Verläufe mit multiplen Hautläsionen. Die Hautmanifestation ist teilweise begleitet von einem Befall der Lymphknoten bzw. einer Knochenmarkbeteiligung. Das Ausmaß der Knochenmarkinfiltration variiert dabei stark und hat Zytopenien, insbesondere Thrombozytopenien, zur Folge (Feuillard et al. 2002, Pagano et al. 2013).

Die BPDCN geht mit einer klonalen Proliferation von unreifen Vorläufern plasmozytoider dendritischer Zellen einher. Ob es sich hierbei um Zellen der myeloischen oder der lymphatischen Reihe handelt, wird seit Jahren kontrovers diskutiert (Sapienza et al. 2019).

Die Diagnose einer BPDCN geht bei 20-30% der Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig vorliegenden myelodysplastischen oder myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasie einher. Zudem kann sie sich auch nach einer zytotoxischen Therapie für andere bösartige Erkrankungen entwickeln. Differentialdiagnostisch muss die BPDCN besonders von der AML unterschieden werden. Im Vergleich der beiden Erkrankungen können überlappende Charakteristika bezüglich Klinik, Morphologie und Immunphänotyp auftreten. Auch die Unterscheidung zur Proliferation reifer plasmozytoider dendritischer Zellen (MPDCP) bei Patienten mit myeloischer Neoplasie sollte erfolgen. Hierbei gilt die Expression von CD34 zusammen mit pDC-Markern als Merkmal einer AML mit pDC-Differenzierung (WHO 2022).

BPDCN: Diagnostische Methoden

Das morphologische Spektrum von BPDCN-Zellen ist groß. In den meisten Fällen sind die Zellen mittelgroß, mit einem exzentrisch liegenden, runden oder unregelmäßigen Zellkern mit feinem Chromatin und oft kleinen Nukleoli. Das Zytoplasma ist hellgrau oder leicht basophil und enthält häufig Vakuolen, die manchmal unter der Zytoplasmamembran zusammenwachsen. In einigen Fällen weisen BPDCN-Zellen ausgeprägte zapfenartige Ausstülpungen (Pseudopodien) auf. Zudem können dysplastische Veränderungen vorliegen. Der Befall des Knochenmarks bei BPDCN ist variabel. Die neoplastischen Zellen machen 10-80% der Zellzahl aus und infiltrieren in diffusen und/oder interstitiellen Mustern (WHO 2022).

Die Diagnosestellung erfolgt hauptsächlich über den Immunphänotyp. Die WHO definiert folgende immunphänotypische diagnostische Kriterien:

Tabelle 1: Immunphänotypische diagnostische Kriterien bei BPDCN (WHO 2022)

Erwartete positive Marker:	Erwartete negative Marker:
CD123*	CD3
TCF4*	CD14
TCL1*	CD19
CD303*	CD34
CD304*	Lysozym
CD4	Myeloperoxidase
CD56
Immunphänotypische diagnostische Kriterien: Expression von CD123 und einem anderen pDC-Marker (*) zusätzlich zu CD4 und/oder CD56 oder Expression von 3 pDC-Markern und fehlende Expression aller erwarteten negativen Marker

Die Expression von CD123 und TCF4 ist charakteristisch bei BPDCN. Häufig werden zudem die Marker TCL1, CD2AP, SPIB, CD303, CD304, E-cadherin und MX1 exprimiert. BPDCN-Zellen sind normalerweise positiv für CD4, CD56 und HLA-DR. Zu möglichen weiteren exprimierten Markern gehören CD2, CD7, CD33, CD36, CD38, CD43, CD45RA, CD79a, BCL2 und TdT. Der Ki-67 Proliferationsindex ist typischerweise hoch. Immunphänotypisch kann es zu Überschneidungen zwischen einer BPDCN und einer AML kommen, einschließlich einer starken Koexpression von CD4, CD56 und CD123. Der Nachweis einer TCF4-, CD303- und/oder TCL1-Expression in diesem Zusammenhang in Verbindung mit dem Fehlen einer starken Expression von linienspezifischen Markern hilft in der Regel, die Diagnose einer BPDCN zu stellen (WHO 2022).

Chromosomale Aberrationen werden bei bis zu 66% der BPDCN nachgewiesen (Leroux et al. 2002). In den meisten Fällen finden sich komplex aberrante Karyotypen (Summerer et al. 2021).

Mittels klassischer Chromosomenanalyse, Gesamtgenom- (WGS) und Gesamttranskriptomsequenzierung (WTS) sowie Array-basierter Kopienzahl-Analyse (aCGH) konnten folgende Aberrationen bei BPDCN beobachtet werden (Dijkman et al. 2007, Jardin et al. 2009, Lucioni et al. 2011, Summerer et al. 2021):

Verluste: del(4q), del(5q), del(7p), Monosomie 9, del(9p), del(12p), Monosomie 13, del(13q), Monosomie 15, del(15q), del(17p)
Zugewinne: 1q, 7q

Für 9p-Deletionen konnte bereits eine prognostische Bedeutung nachgewiesen werden (Lucioni et al. 2011). Als prognostisch relevant wurde in einer weiteren Studie auch eine monoallelische Deletion von NR3C1 (5q31) identifiziert. Diese Deletion trat bei 28% der Fälle auf und war mit einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert (Emadali et al. 2016).

Rekurrente Rearrangements bei der BPDCN betreffen das MYC- und das MYB-Gen

Bei circa 10-15% der BPDCN-Fälle sind MYC-Rearrangements nachweisbar (Boddu et al. 2018). In der Mehrzahl der Fälle findet die Translokation zwischen 8q24 (MYC) und 6p21 (SUPT3H) statt, aber auch andere Translokationspartner wurden beschrieben mit Kolokalisation in den Chromosomenbanden: 2p12, Xq24, 3p25, und 14q32 (Nakamura et al. 2015, Tzankov et al. 2017, Boddu et al. 2018, Sakamoto et al. 2018, Sumarriva Lezama et al. 2018). Eine MYC-Translokation geht mit einer MYC-Expression einher. Zudem besteht eine starke Assoziation zwischen dem MYC-Rearrangement und einer immunoblastoiden Zellmorphologie. In einer retrospektiven Analyse war zudem ein negativer Einfluss auf das Therapieansprechen und das Überleben nachweisbar (Sakamoto et al. 2018).

Als weiteres rekurrentes Rearrangement bei der BPDCN wurden Translokationen unter Beteiligung des MYB-Gens (6q23.3) identifiziert (Suzuki et al. 2017, Sakamoto et al. 2018). Nach Ergebnissen der Studie von Sakamoto et al. schließen sich Rearrangements des MYC- und des MYB-Gens dabei gegenseitig aus.

Molekulargenetisch sind bei BPDCN Mutationen in epigenetischen Faktoren, Splicing-Genen, der RAS-Familie sowie in Genen, die für Transkriptionsfaktoren kodieren oder an der DNA-Methylierung beteiligt sind, bekannt. Am häufigsten werden Mutationen in TET2 (21-70%) und ASXL1 (28-46%) beobachtet (WHO 2022). Beird et al. zeigten kürzlich, dass das Vorhandensein mindestens einer trunkierenden TET2-Mutation mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben verbunden ist gegenüber keinen oder missense-TET2-Mutationen (Beird et al. 2023). Des Weiteren sind unter anderem Mutationen in den Genen ETV6, EZH2, FLT3, FLT3-ITD, IDH2, KRAS, NPM1, NRAS, SRSF2, TP53 sowie ZRSR2 zu finden (Menezes et al. 2014, WHO 2022).

BPDCN: Prognose

Die Prognose für BPDCN-Patienten ist ungünstig mit einem mittleren Gesamtüberleben von 8,7-24 Monaten (WHO 2022). Für die Prognose spielt das Ansprechen auf die Erstlinientherapie mit evtl. anschließender hämatopoetischer Stammzelltransplantation eine wichtige Rolle. Wird mit der Erstlinientherapie eine komplette Remission erreicht, so dass eine Transplantation erfolgen kann, verlängert sich das Gesamtüberleben deutlich (Garnache-Ottou et al. 2019).

BPDCN: Therapie

Nach Möglichkeit sollte eine Therapie umgehend nach der Diagnose eingeleitet werden. Eine Übersicht zu möglichen Therapiealgorithmen gibt die Onkopedia Leitlinie Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN). Das neu gegründete North American BPDCN Consortium (NABC) hat zudem ein Positionspapier zum aktuellen Behandlungsstandard beim BPCDN herausgegeben (Pemmaraju et al. 2023).

Beird H et al. TET2 truncating mutations predict a worse outcome in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Blood Adv 2023;7(10):2000-2003.

Boddu PC et al. 8q24/MYC rearrangement is a recurrent cytogenetic abnormality in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms. Leuk Res 2018;66(73-78.

Bueno C et al. Incidence and characteristics of CD4(+)/HLA DRhi dendritic cell malignancies. Haematologica 2004;89(1):58-69.

Dijkman R et al. Gene-expression profiling and array-based CGH classify CD4+CD56+ hematodermic neoplasm and cutaneous myelomonocytic leukemia as distinct disease entities. Blood 2007;109(4):1720-1727.

Emadali A et al. Haploinsufficiency for NR3C1, the gene encoding the glucocorticoid receptor, in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms. Blood 2016;127(24):3040-3053.

Feuillard J et al. Clinical and biologic features of CD4(+)CD56(+) malignancies. Blood 2002;99(5):1556-1563.

Garnache-Ottou F et al. How should we diagnose and treat blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm patients? Blood Adv 2019;3(24):4238-4251.

Jardin F et al. Recurrent genomic aberrations combined with deletions of various tumour suppressor genes may deregulate the G1/S transition in CD4+CD56+ haematodermic neoplasms and contribute to the aggressiveness of the disease. Leukemia 2009;23(4):698-707.

Leroux D et al. CD4(+), CD56(+) DC2 acute leukemia is characterized by recurrent clonal chromosomal changes affecting 6 major targets: a study of 21 cases by the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood 2002;99(11):4154-4159.

Lucioni M et al. Twenty-one cases of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: focus on biallelic locus 9p21.3 deletion. Blood 2011;118(17):4591-4594.

Menezes J et al. Exome sequencing reveals novel and recurrent mutations with clinical impact in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Leukemia 2014;28(4):823-829.

Nakamura Y et al. Identification of SUPT3H as a novel 8q24/MYC partner in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with t(6;8)(p21;q24) translocation. Blood Cancer J 2015;5(4):e301.

Pagano L et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic presentation: an Italian multicenter study. Haematologica 2013;98(2):239-246.

Pemmaraju N et al. North American Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm Consortium: position on standards of care and areas of need. Blood 2023;141(6):567-578.

Sakamoto K et al. Recurrent 8q24 rearrangement in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: association with immunoblastoid cytomorphology, MYC expression, and drug response. Leukemia 2018;32(12):2590-2603.

Sapienza MR et al. Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm: State of the Art and Prospects. Cancers (Basel) 2019;11(5):595.

Sumarriva Lezama L et al. An analysis of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with translocations involving the MYC locus identifies t(6;8)(p21;q24) as a recurrent cytogenetic abnormality. Histopathology 2018;73(5):767-776.

Summerer I et al. Comprehensive analysis of the genetic landscape of 21 cases with blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm by whole genome and whole transcriptome sequencing. Leuk Lymphoma 2021;1-4.

Suzuki K et al. Recurrent MYB rearrangement in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Leukemia 2017;31(7):1629-1633.

Tzankov A et al. Plasmacytoid dendritic cell proliferations and neoplasms involving the bone marrow : Summary of the workshop cases submitted to the 18th Meeting of the European Association for Haematopathology (EAHP) organized by the European Bone Marrow Working Group, Basel 2016. Ann Hematol 2017;96(5):765-777.

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet; beta version ahead of print]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63.

Stand: März 2024

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