Diagnostik

α-Thalassämie (alpha-Thalassämie)

Untersuchungsauftrag

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Blutbild
Antikoagulans:

EDTA*
Empfehlung:

obligat

Methode:

Hämoglobin-Differenzierung
Antikoagulans:

EDTA*
Empfehlung:

obligat

Methode:

Eisenstatus
Antikoagulans:

Serum**
Empfehlung:

obligat

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA***
Empfehlung:

einmalig

^{*3 ml EDTA-Blut (Blutbildröhrchen), **7,5 ml Serum, ***7,5 ml EDTA-Blut (extra Röhrchen)}

Übersicht
Diagnose
Therapie

Die alpha-Thalassämie wird durch einen Ausfall von alpha-Globingenen verursacht und ist durch eine hypochrome, mikrozytäre Anämie unterschiedlichen Ausmaßes gekennzeichnet.

alpha-Thalassämie: Übersicht

Alpha-(α-)Thalassämien entstehen durch den Ausfall eines oder mehrerer alpha-Globingene und beruhen somit auf einer quantitativen Störung der Synthese von alpha-Globinketten. Besonders häufig findet man alpha-Thalassämien in Asien, Arabien und Afrika und den Mittelmeerländern.

Die alpha-Globingene sind auf Chromosom 16 im alpha-Globingen-Komplex mit weiteren Verwandten der alpha-Globingene organisiert. Menschliche Zellen besitzen gewöhnlich insgesamt vier alpha-Globingene, auf jedem der beiden Chromosomen 16 je ein HBA1 und HBA2 Gen: aa/aa.

Das klinische Bild der alpha-Thalassämie reicht von asymptomatischen Anlageträgern (α-Thalassämia minima), über hypochrome, mikrozytäre Anämien unterschiedlichen Ausmaßes (α-Thalassaemia minor und HbH-Erkrankung) bis hin zu letal verlaufenden hämolytischen Anämien, genannt Hb Bart‘s Hydrops Fetalis-Syndrom. Die Anzahl der auf beiden Chromosomen ausgefallenen alpha-Globingene bestimmt hauptursächlich das klinische Bild:

Genotyp	Genetische Einteilung	Klinische Diagnose	Klinisches Bild	Hb	MCH	Hb-Differenzierung
aa/aa	Normalbefund	Normalbefund	Normalbefund	Normal	Normal	Normal
-a/aa	Heterozygote a⁺-Thalassämie	α-Thalassaemia minima	Keine bis geringfügige Blutbildveränderungen i.S. einer Mikrozytose und Hypochromie	Normal	26 - 28 pg	Normal
-a/-a	Homozygote a⁺-Thalassämie	α-Thalassaemia minor	Geringfügige Blutbildveränderungen i.S. einer Mikrozytose und Hypochromie, selten gering ausgeprägte Anämie	Normal oder minimal erniedrigt	22 - 26 pg	Normal
--/aa	Heterozygote a⁰-Thalassämie	α-Thalassaemia minor	Blutbildveränderungen i.S. einer Mikrozytose und Hypochromie, selten gering ausgeprägte Anämie	Normal oder leicht erniedrigt	<24 pg	Normal, evtl. leicht erniedrigtes HbA2
--/-a	Compound heterozygote a⁰/a⁺-Thalassämie	HbH-Krankheit (α-Thalassaemia intermedia)	Unterschiedlich stark ausgeprägte mikrozytäre, hypochrome Anämie	8 - 10 g/dl	<22 pg	Nachweis von HbH (Tetramer aus 4 β-Globinketten): HbH (β₄) bis ca. 20%
--/--	Homozygote a⁰-Thalassämie	Hb Barts Hydrops Fetalis - Syndrom (α-Thalassaemia major)	Ausgeprägte intrauterine Anämie; die Kinder sterben zumeist intrauterin oder kurze Zeit nach der Geburt	Intrauterin <6 g/dl	<20 pg	Hb Barts (γ₄): ca. 80 - 90%; gelegentlich HbH; Hb Portland (ζ₂γ₂, ζ₂β₂): ca. 10 - 20%

Aufgrund von inäqualem Crossing-over während der Meiose kann es auch zu Vervielfältigungen von alpha-Globingenen auf einem Chromosom 16 kommen. Am häufigsten ist die Triplikation (aaa) des alpha-Globingens auf einem Chromosom 16, sodass der Patient insgesamt fünf alpha-Globingene aufweist (aaa/aa); seltener kommen auch höhergradige Kopiezahl-Zugewinne vor. Klinisch sind multiple Kopien des alpha-Globingens in der Regel unauffällig. Bei gleichzeitiger Vererbung mit einer beta-Thalassämie führt die alpha-Globingen-Triplikation jedoch zu einem stärkeren Ungleichgewicht zwischen produzierten alpha- und beta-Globinketten und somit zu einer deutlicheren Ausprägung des klinischen Bildes der beta-Thalassämie.

alpha-Thalassämie: Diagnose

Die Diagnosestellung bzw. der Ausschluss einer alpha-Thalassämie erfolgt durch eine Kombination aus Blutbild, Eisenstatus, Hämoglobindifferenzierung und molekulargenetischer Untersuchungen.

Die alpha-Thalassämie geht typischerweise mit einer hypochromen, mikrozytären Anämie einher. Die Ausprägung der Blutbildveränderungen hängt von der Anzahl der ausgefallenen alpha-Globingene ab. Die Hämoglobinkonzentration reicht von Normalwerten bei der alpha-Thalassaemia minima bis hin zu schweren Anämien (Hb <6g/dl) bei der homozygoten a⁰-Thalassämie. Entsprechend verhalten sich die Anzahl an Erythrozyten und deren Indices MCH und MCV. Zu beachten ist, dass die Werte des Blutbildes bei einer Thalassaemia minima im Referenzbereich liegen können und diese somit lediglich über molekulargenetische Verfahren nachgewiesen werden kann.

Bei Anlageträgern einer Sichelzellerkrankung sind die Veränderungen der Erythrozytenindices einer gleichzeitig vorliegenden alpha-Thalassämie abgeschwächt.

Patienten mit einer Triplikation des alpha-Globingens zeigen keine Blutbildveränderungen.

Der Eisenstatus bei einer alpha-Thalassämie ist gewöhnlicherweise normal. Bei ausgeprägten Formen mit Hämolyse, ineffektiver Erythropoese und dadurch wiederholt benötigten Transfusionen kann eine Eisenüberlagerung mit Erhöhung von Ferritin auftreten.

Die Hämoglobindifferenzierung zeigt bei α-Thalassaemia minima und minor (-a/aa, -a/-a oder --/aa) keine Auffälligkeiten, evtl. liegt die Fraktion des HbA2 im unteren Referenzbereich oder leicht unterhalb. Bei ausgeprägten Formen (--/-a) ist aufgrund des Mangels an alpha-Globinketten ein Tetramer aus vier beta-Globinketten (β₄) nachweisbar; dieses wird als HbH bezeichnet und macht ca. 20% des gesamten Hämoglobins aus. Bei Thalassaemia major, ohne Produktion von alpha-Globinketten, bilden sich Hb Barts, ein Tetramer aus vier γ-Globinketten (γ₄), und gelegentlich in geringen Mengen HbH und die embryonalen Hämoglobine Hb Portland-1 (ζ₂γ₂) und Hb Portland-2 (ζ₂,β₂).

Für den eindeutigen Nachweis und die definitive Bestimmung der Form einer alpha-Thalassämie sind molekulargenetische Untersuchungen notwendig. Häufigste Ursache einer alpha-Thalassämie ist der Verlust eines oder mehrerer alpha-Globingene durch Deletionen des alpha-Globingen-Komplexes. Diese können mittels Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) detektiert werden. Die häufigsten Deletionen umfassen -a^3.7, -a^4.2, --^SEA, --^MED, --^FIL, --^THAI, -(a)^20.5. Bei den Deletionen -a^3.7 und -a^4.2 handelt es sich um Deletionen, die den Ausfall von einem alpha-Globingen bedingen und als alpha+-Thalassämien bezeichnet werden. Bei den anderen Deletionen entfallen aufgrund deren Größe beide alpha-Globingene. Diese werden als a⁰-Thalassämie bezeichnet.

Punktmutationen, kleinere Deletionen, Insertionen oder andere größere Deletionen resultieren in seltenen Fällen ebenfalls in einer alpha-Thalassämie und werden durch Sequenzierung in Kombination mit einer MLPA des alpha-Globingen-Komplexes identifiziert.

Die häufigste Ursache einer a⁺-Thalassämie, die nicht durch eine Deletion verursacht ist und mit Hilfe der Sequenzierung nachgewiesen wird, ist Hb Constant Spring (aa^CS/aa). Bei dieser Form ist das Stop-Kodon des HBA2 Gens betroffen, sodass von diesem alpha-Globingen eine verlängerte alpha-Globinkette produziert wird. Diese veränderte alpha-Globinkette ist jedoch instabil und führt zu dem klinisch thalassämischen Bild.

alpha-Thalassämie: Therapie

Die Therapie einer alpha-Thalassämie erfolgt entsprechend der klinischen Klassifikation und der Symptomatik.

Aktuelle Empfehlungen und Leitlinien zur Therapie sind zu finden bei:

AWMF: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-017.html

Bain BJ. Haemoglobinopathy Diagnosis. Wiley-Blackwell 2020;3. Edition.

Busse B et al. Stufendiagnostik der Hämoglobinopathien. LaboratoriumsMedizin 2015;39(5):335-341.

Farashi S, Harteveld CL. Molecular basis of α-thalassemia. Blood Cells Mol Dis 2018;70:43-53.

Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. S1-Leitlinie Thalassämien. Aktualisierung 01/2023. Verfügbar unter: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-017.html.

Kohne E. Hemoglobinopathies. Deutsches Ärzteblatt international 2011;108(31-32):532-540.

Thomas L 2022 Labor und Diagnose. www.labor-und-diagnose-2020.de. Ausgabe 30.06.2022.

Stand: April 2024

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