BPDCN (blastische plasmozytoide dendritische Zellneoplasie)

Charakteristisch für die BPDCN ist eine diffuse, monomorphe Infiltration des Knochenmarks mit Lympho- oder Myeloblasten. Es zeigen sich entweder massive Infiltrate oder es besteht lediglich eine geringe interstitielle Infiltration, die nur immunologisch entdeckt werden kann. Die restliche Hämatopoese, kann dysplastische Zeichen aufweisen, dies gilt speziell für die Megakaryozyten. Bei Hautbefall besteht vor allem eine Infiltration der Dermis mit Involvierung des subkutanen Fettgewebes. Lymphknoteninfiltrate finden sich in den interfollikulären Bereichen und der Medulla.

Die Diagnosestellung erfolgt hauptsächlich über den Immunphänotyp. Es wird eine Expression von CD4, CD56, CD123, BDCA-2/CD303 und TCL1 Antigenen beobachtet; CD33, CD36 sowie CD2 und CD7 werden häufig koexprimiert. Weitere myeloische und lymphatische Marker sowie Marker unreifer Zellen fehlen dagegen. Differentialdiagnostisch muss die BPDCN von der CD56-positiven akuten myeloischen Leukämie sowie von extranodalen NK/T-Zelllymphomen, kutanen T-Zelllymphomen und dem subkutanen panniculitis-like T-Zelllymphom abgegrenzt werden.

Chromosomale Aberrationen werden in bis zu 66% der BPDCN nachgewiesen (Leroux et al. 2002). Es finden sich häufig hypodiploide oder komplex aberrante Karyotypen mit 6 bis 8 Aberrationen (Petrella et al. 2005), wobei keine für die Erkrankung spezifischen Veränderungen beobachtet werden. Charakteristisch ist jedoch das gemeinsame Vorkommen von Aberrationen, die typischerweise bei myeloischen bzw. bei lymphatischen Neoplasien nachgewiesen werden, in ein und derselben Zelle (Leroux et al. 2002).

In einer Studie mit insgesamt 21 BPDCN-Patienten waren bei 14 Patienten zytogenetische Aberrationen nachweisbar (Leroux et al. 2002). Dabei wurde eine Deletion im langen Arm von Chromosom 5 (5q-Deletion) in 10 von 14 Fällen (72%) beobachtet. Je 9 von 14 Patienten (64%) wiesen eine Deletion im kurzen Arm von Chromosom 12 (12p-Deletion) bzw. einen Verlust von Material eines Chromosoms 13 durch eine Deletion im langen Arm (13q-Deletion) oder eine Monosomie 13 auf. Eine Deletion im langen Arm von Chromosom 6 (6q-Deletion) fand sich bei 7 von 14 Patienten (50%). Für 6 der 14 Patienten (43%) wurde eine Deletion im langen Arm von Chromosom 15 (15q-Deletion) oder eine Monosomie 15 detektiert. Darüber hinaus wiesen Patienten in 4 von 14 Fällen (28%) eine Monosomie 9 auf (Leroux et al. 2002).

Array-basierte Kopienzahl-Analysen (aCGH) bestätigten die 12p-Deletion (12p13, CDKN1B) und den 13q-Verlust (13q14.2, RB1; 13q11-q12, LATS2) als rekurrente Aberrationen. Darüber hinaus zeigten sich auch Deletionen im langen Arm von Chromosom 4 (4q34), im kurzen Arm von Chromosom 7 (7p12, IKZF1), im kurzen Arm von Chromosom 9 (9p21, CDKN2A/CDKN2B) sowie im kurzen Arm von Chromosom 17 (17p13, TP53) (Dijkman et al. 2007, Jardin et al. 2009, Lucioni et al. 2011). Für 9p-Deletionen konnte bereits eine prognostische Bedeutung nachgewiesen werden. Hierbei zeigten Patienten mit einer heterozygoten Deletion eine mediane Überlebenszeit von 26 Monaten. Lag dagegen eine homozygote 9p-Deletion vor, war diese mit 11 Monaten kürzer und die Überlebenswahrscheinlichkeit geringer (Lucioni et al. 2011).

Rekurrente Rearrangements bei der BPDCN betreffen das MYC und das MYB Gen

In circa 10-15% der BPDCN-Fälle sind MYC-Rearrangements, die häufig im Kontext lymphatischer Neoplasien auftreten, nachweisbar. Allerdings handelt es sich bei den Translokationspartnern in der Regel nicht um Immunglobulinloci (Boddu et al. 2018). In der Mehrzahl der Fälle findet die Translokation zwischen 8q24 (MYC) und 6p21 (SUPT3H) statt, aber auch andere Translokationspartner wurden beschrieben mit Kolokalisation in den Chromosomenbanden: 2p12, Xq24, 3p25, und 14q32 (Nakamura et al. 2015, Tzankov et al. 2017, Sumarriva Lezama et al. 2018, Boddu et al. 2018, Sakamoto et al. 2018). Im immunhistochemischen Nachweis zeigte sich, dass eine MYC-Translokationen auch mit einer MYC-Expression einhergeht (Sakamoto et al. 2018). Zudem besteht eine starke Assoziation zwischen dem MYC-Rearrangement und einer immunoblastoiden Zellmorphologie. Es gibt Hinweise darauf, dass BPDCN-Patienten mit MYC-Translokation bei Diagnose im Median älter sind als Patienten ohne MYC-Rearrangement, insbesondere bei Vorliegen einer t(6;8)(p21;q24) (Sakamoto et al. 2018, Sumarriva Lezama et al. 2018). In einer retrospektiven Analyse war zudem ein negativer Einfluss auf das Therapieansprechen und das Überleben nachweisbar (Sakamoto et al. 2018). In einer weiteren kleinen Studie mit 16 BPDCN-Patienten mit MYC-Translokation, davon 14 bereits in der Literatur beschriebene Fälle, lag das mediane Überleben bei 11 Monaten. 11 der 16 Patienten wiesen dabei eine t(6;8)(p21;q24) auf. In dieser Gruppe war das mediane Überleben mit 3 Monaten besonders kurz (Sumarriva Lezama et al. 2018).

Als weiteres rekurrentes Rearrangement bei der BPDCN wurden Translokationen unter Beteiligung des MYB Gens (6q23.3) identifiziert. Diese scheinen insbesondere im Kontext einer pädiatrischen BPDCN aufzutreten, finden sich aber auch bei Erwachsenen (Suzuki et al. 2017, Sakamoto et al. 2018). Nach Ergebnissen der Studie von Sakamoto et al. schließen sich Rearrangements des MYC und des MYB Gens dabei gegenseitig aus.

TET2, ASXL1, NRAS, NPM1 häufig von Mutationen betroffen

Molekulargenetisch werden am häufigsten Mutationen in den Genen TET2 (36%), ASXL1 (32%), NRAS (20%), NPM1 (20%), in Genen der IKAROS-Familie (20%) und in ZEB2 (16%) nachgewiesen (Menezes et al. 2014). In einer Studie von Menezes et al. zeigten Patienten mit Mutationen in Genen, die an der DNA-Methylierung beteiligt sind (TET2, TET1, IDH1, IDH2 und DNMT3A), ein kürzeres Überleben (11 Monate mutiert vs. 79 Monate Wildtyp). Patienten mit Mutationen in Genen, die für Transkriptionsfaktoren codieren (ETV6, HOXB9, IKAROS-Familie, RUNX1, ZEB2) sowie Mutationen in TP53 und den RAS Genen wurden zu einer prognostischen Gruppe zusammengefasst. Auch für diese ergab sich eine ungünstige Prognose (Überleben 15 Monate mutiert vs. 99 Monate Wildtyp) (Menezes et al. 2014).