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Definition und Merkmale der BPDCN
Die Erkrankung blastische plasmozytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN) ist eine seltene, aggressiv verlaufende, maligne Erkrankung mit rascher systemischer Ausbreitung (Swerdlow et al. 2017). Die Erkrankung tritt vor allem bei älteren Erwachsenen auf, selten sind auch Kinder betroffen. Letztere zeigen mildere klinische Verläufe als Erwachsene (Jegalian et al. 2010). Die BPDCN macht lediglich ca. 0,4% aller hämatologischen Neoplasien aus (Bueno et al. 2004, Pagano et al. 2013), die genaue Inzidenz ist unbekannt, jedoch erkranken Männer dreimal häufiger als Frauen (Swerdlow et al. 2017).
Am häufigsten sind zunächst indolente Verläufe mit multiplen Hautläsionen. Die Hautmanifestation ist teilweise begleitet von einem Befall der Lymphknoten bzw. einer Knochenmarkbeteiligung. Das Ausmaß der Knochenmarkinfiltration variiert dabei stark und hat Zytopenien, insbesondere Thrombozytopenien, zur Folge (Feuillard et al. 2002, Pagano et al. 2013). Selten zeigen Patienten Beschwerden wie bei einer akuten Leukämie mit systemischer Ausprägung ohne Hautmanifestation (Rauh et al. 2012).
Klassifikation der BPDCN
Früher den akuten Leukämien zugeordnet, wird die BPDCN in der aktuellen WHO-Klassifikation 2017 als eigene Entität aufgeführt. Die BPDCN geht mit einer klonalen Proliferation von unreifen Vorläufern plasmozytoider dendritischer Zellen einher. Ob es sich hierbei um Zellen der myeloischen oder der lymphatischen Reihe handelt, wird seit Jahren kontrovers diskutiert (Sapienza et al. Cancers 2019). Die BPDCN kann auch in Zusammenhang mit anderen myeloischen Erkrankungen (CMML, MDS und AML) sowie therapieassoziiert nach Karzinomen und Lymphomen auftreten (Pagano et al. 2013, Swerdlow et al. 2017).
Diagnostik bei BPDCN
Charakteristisch für die BPDCN ist eine diffuse, monomorphe Infiltration des Knochenmarks mit Lympho- oder Myeloblasten. Es zeigen sich entweder massive Infiltrate oder es besteht lediglich eine geringe interstitielle Infiltration, die nur immunologisch entdeckt werden kann. Die restliche Hämatopoese kann dysplastische Zeichen aufweisen, dies gilt speziell für die Megakaryozyten. Bei Hautbefall besteht vor allem eine Infiltration der Dermis mit Involvierung des subkutanen Fettgewebes. Lymphknoteninfiltrate finden sich in den interfollikulären Bereichen und der Medulla (Swerdlow et al. 2017).
Die Diagnosestellung erfolgt hauptsächlich über den Immunphänotyp. Es wird eine Expression von CD4, CD56, CD123, CD303, TCF4 und TCL1A Antigenen beobachtet; CD33, CD36 sowie CD2 und CD7 werden häufig koexprimiert. CD68 ist bei etwa 50% der Fälle positiv. Außerdem werden CD7 und CD33 häufig exprimiert. In manchen Fällen werden ferner CD2, CD5, CD36, CD38 und CD79a exprimiert. Zusätzlich können BPDCN auch eine Expression von BCL6, IRF4 und BCL2 zeigen, welche in normalen plasmozytoiden dendritischen Zellen nicht zu finden ist. TdT ist bei etwa einem Drittel der Fälle positiv. Weitere typische myeloische und lymphatische Marker fehlen dagegen. Differentialdiagnostisch muss die BPDCN von der CD56-positiven akuten myeloischen Leukämie sowie von extranodalen NK/T-Zelllymphomen, kutanen T-Zelllymphomen und dem subkutanen panniculitis-like T-Zelllymphom abgegrenzt werden (Petrella et al. 2005, Swerdlow et al. 2017).
BPDCN zeigt keine entitätsspezifischen genetischen Veränderungen
Chromosomale Aberrationen werden bei bis zu 66% der BPDCN nachgewiesen (Leroux et al. 2002). In den meisten Fällen finden sich komplex aberrante Karyotypen (Summerer et al. 2021), wobei keine für die Erkrankung spezifischen Veränderungen beobachtet werden. Charakteristisch ist jedoch das gemeinsame Vorkommen von Aberrationen, die typischerweise bei myeloischen bzw. bei lymphatischen Neoplasien nachgewiesen werden, in ein und derselben Zelle (Leroux et al. 2002).
Häufig Verlust von Chromosomenmaterial durch Deletionen und unbalancierte Rearrangements
In einer Studie mit insgesamt 21 BPDCN-Patienten waren bei 14 Patienten zytogenetische Aberrationen nachweisbar (Leroux et al. 2002). Dabei wurde eine Deletion im langen Arm von Chromosom 5 (5q-Deletion) bei 10 von 14 Fällen (72%) beobachtet. Je 9 von 14 Patienten (64%) wiesen eine Deletion im kurzen Arm von Chromosom 12 (12p-Deletion) bzw. einen Verlust von Material eines Chromosoms 13 durch eine Deletion im langen Arm (13q-Deletion) oder eine Monosomie 13 auf. Eine Deletion im langen Arm von Chromosom 6 (6q-Deletion) fand sich bei 7 von 14 Patienten (50%). Für 6 der 14 Patienten (43%) wurde eine Deletion im langen Arm von Chromosom 15 (15q-Deletion) oder eine Monosomie 15 detektiert. Darüber hinaus wiesen 4 von 14 Patienten (28%) eine Monosomie 9 auf (Leroux et al. 2002).
In einer kürzlich erschienenen umfassenden Charakterisierung genetischer Veränderungen bei 21 BPDCN-Patienten mittels klassischer Chromosomenanalyse sowie Gesamtgenom- (WGS) und Gesamttranskriptomsequenzierung (WTS) wurden 12p-Deletionen und 13q-Deletionen (oder eine Monosomie 13) als häufigste chromosomale Veränderungen bei jeweils 11 von 21 Patienten (52%) detektiert. Des Weiteren zeigten sich 5q-Deletionen (8 von 21 Patienten, 38%), 9q-Deletionen oder eine Monosomie 9 (6 von 21 Patienten, 29%) sowie 15q-Deletionen oder eine Monosomie 15 (6 von 21 Patienten, 29%) (Summerer et al. 2021).
Array-basierte Kopienzahl-Analysen (aCGH) und WGS-Analysen bestätigten die 12p-Deletion (12p13, CDKN1B, ETV6) und den 13q-Verlust (13q14.2, RB1; 13q11-q12, LATS2) als häufigste rekurrente Aberrationen. Darüber hinaus zeigten sich neben Zugewinnen von 1q und 7q auch Deletionen im langen Arm von Chromosom 4 (4q34), im kurzen Arm von Chromosom 7 (7p12, IKZF1), im kurzen Arm von Chromosom 9 (9p21, CDKN2A/CDKN2B) sowie im kurzen Arm von Chromosom 17 (17p13, TP53) (Dijkman et al. 2007, Jardin et al. 2009, Lucioni et al. 2011, Summerer et al. 2021). Für 9p-Deletionen konnte bereits eine prognostische Bedeutung nachgewiesen werden. Hierbei zeigten Patienten mit einer heterozygoten Deletion eine mediane Überlebenszeit von 26 Monaten. Lag dagegen eine homozygote 9p-Deletion vor, war diese mit 11 Monaten kürzer und die Überlebenswahrscheinlichkeit geringer (Lucioni et al. 2011). Als prognostisch relevant wurde in einer weiteren Studie auch eine monoallelische Deletion von NR3C1 (5q31) identifiziert, welches für den Glukokortikoid Rezeptor kodiert. Diese Deletion trat bei 28% der Fälle auf und war mit einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert (Emadali et al. 2016).
Rekurrente Rearrangements bei der BPDCN betreffen das MYC und das MYB Gen
Bei circa 10-15% der BPDCN-Fälle sind MYC-Rearrangements, die häufig im Kontext lymphatischer Neoplasien auftreten, nachweisbar. Allerdings handelt es sich bei den Translokationspartnern in der Regel nicht um Immunglobulinloci (Boddu et al. 2018). In der Mehrzahl der Fälle findet die Translokation zwischen 8q24 (MYC) und 6p21 (SUPT3H) statt, aber auch andere Translokationspartner wurden beschrieben mit Kolokalisation in den Chromosomenbanden: 2p12, Xq24, 3p25, und 14q32 (Nakamura et al. 2015, Tzankov et al. 2017, Boddu et al. 2018, Sakamoto et al. 2018, Sumarriva Lezama et al. 2018). Im immunhistochemischen Nachweis zeigte sich, dass eine MYC-Translokation auch mit einer MYC-Expression einhergeht (Sakamoto et al. 2018). Zudem besteht eine starke Assoziation zwischen dem MYC-Rearrangement und einer immunoblastoiden Zellmorphologie. Es gibt Hinweise darauf, dass BPDCN-Patienten mit MYC-Translokation bei Diagnose im Median älter sind als Patienten ohne MYC-Rearrangement, insbesondere bei Vorliegen einer t(6;8)(p21;q24) (Sakamoto et al. 2018, Sumarriva Lezama et al. 2018). In einer retrospektiven Analyse war zudem ein negativer Einfluss auf das Therapieansprechen und das Überleben nachweisbar (Sakamoto et al. 2018). In einer weiteren kleinen Studie mit 16 BPDCN-Patienten mit MYC-Translokation, davon 14 bereits in der Literatur beschriebene Fälle, lag das mediane Überleben bei 11 Monaten. 11 der 16 Patienten wiesen dabei eine t(6;8)(p21;q24) auf. In dieser Gruppe war das mediane Überleben mit 3 Monaten besonders kurz (Sumarriva Lezama et al. 2018).
Als weiteres rekurrentes Rearrangement bei der BPDCN wurden Translokationen unter Beteiligung des MYB-Gens (6q23.3) identifiziert. Diese scheinen insbesondere im Kontext einer pädiatrischen BPDCN aufzutreten, finden sich aber auch bei Erwachsenen (Suzuki et al. 2017, Sakamoto et al. 2018). Nach Ergebnissen der Studie von Sakamoto et al. schließen sich Rearrangements des MYC- und des MYB-Gens dabei gegenseitig aus.
Epigenetische Regulatoren, Splicing Faktoren und DNA-Reparaturgene häufig von Mutationen betroffen
Molekulargenetisch werden am häufigsten Mutationen in epigenetischen Faktoren und Splicing Genen nachgewiesen: TET2 (36-71%), ASXL1 (~30%), SRSF2 (~33%), KMT2D (~19%) und SYNE1 (~19%). Zudem fanden sich Veränderungen in Genen der IKAROS-Familie (IKZF1/2/3, ~20%) (Menezes et al. 2014, Summerer et al. 2021). Außerdem weist fast die Hälfte der BPDCN-Patienten Mutationen in DNA-Reparaturgenen, wie z.B. ATM oder POLH, auf (Summerer et al. 2021). In der Studie von Menezes et al. zeigten Patienten mit Mutationen in Genen, die an der DNA-Methylierung beteiligt sind (TET2, TET1, IDH1, IDH2 und DNMT3A), ein kürzeres Überleben (11 Monate mutiert vs. 79 Monate Wildtyp). Patienten mit Mutationen in Genen, die für Transkriptionsfaktoren kodieren (ETV6, HOXB9, IKAROS-Familie, RUNX1, ZEB2) sowie Mutationen in TP53 und den RAS-Genen wurden zu einer prognostischen Gruppe zusammengefasst. Auch für diese ergab sich eine ungünstige Prognose (Überleben 15 Monate mutiert vs. 99 Monate Wildtyp) (Menezes et al. 2014).
Eine Studie von Bastidas Torres et al. zeigte, dass die Inaktivierung des Transkriptionsfaktors IKZF1, welcher kritisch für die Differenzierung von plasmozytoiden dendritischen Vorläuferzellen ist, eine rekurrente Veränderung bei BPDCN-Patienten darstellt und somit eine Rolle in der Pathobiologie von BPDCN spielen könnte (Bastidas Torres et al. 2020).
Prognose bei BPDCN
Obwohl die Mehrzahl der Patienten initial auf Chemotherapie anspricht, sind Rezidive sehr häufig und die Überlebenszeit ist mit durchschnittlich nur 12-14 Monaten kurz (Pagano et al. 2013, Menezes et al. 2014). Für die Prognose spielt das Ansprechen auf die Erstlinientherapie mit evtl. anschließender hämatopoetischer Stammzelltransplantation eine wichtige Rolle. Wird mit der Erstlinientherapie eine komplette Remission erreicht, so dass eine Transplantation erfolgen kann, verlängert sich das Gesamtüberleben deutlich (Garnache-Ottou et al. 2019).
Therapie bei BPDCN
Bis heute wurde keine standardisierte Therapie der Erkrankung BPDCN etabliert. Derzeit werden für intensiv therapierbare Patienten sowohl Chemotherapieprotokolle myeloischer als auch lymphatischer akuter Leukämien (in Einzelfällen auch analog Lymphom-Protokolle) ggf. gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation angewandt (Pagano et al. 2013, Aoki et al. 2015, Swerdlow et al. 2017, Tzankov et al. 2017). Auch eine konsolidierende autologe Stammzelltransplantation scheint erfolgversprechend (Aoki et al. 2015). In einer retrospektiven Studie über einen Untersuchungszeitraum von 2000-2013 in Frankreich konnten 86 BPDCN-Patienten analysiert werden. Die Studie zeigte, dass das Erreichen einer kompletten Remission in der Erstlinientherapie, gefolgt von einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der ersten Remission, die Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens deutlich verbessert. Dieser Zustand wurde am häufigsten nach Erstlinientherapie mit AML-/ALL-ähnlichen Therapien sowie Methotrexat mit Asparaginase erreicht. Der Effekt einer Zweitlinientherapie (inkl. allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation) stellte sich hingegen als gering dar. Die Toxizität AML-/ALL-ähnlicher Therapien bei älteren Patienten stellt jedoch eine große Herausforderung dar und scheint bei einer Behandlung mit Methotrexat mit Asparaginase geringer auszufallen (Garnache-Ottou et al. 2019).
Zielgerichte Ansätze könnten in Zukunft das therapeutische Arsenal bei der Erkrankung BPDCN erweitern. So stellt beispielsweise aufgrund seiner Überexpression der Interleukin-3 Rezeptor (CD123) ein geeignetes Ziel dar. Tagraxofusp, ein Fusionsprotein bestehend aus Diphterietoxin gekoppelt an IL3 (Frankel et al. 2014), wurde nach einer Phase II Studie von der FDA (Pressemitteilung der FDA 2018) und im Januar 2021 auch in Europa (EMA 2021) zur Behandlung von BPDCN zugelassen. Unter Therapie mit Tagraxofusp wurden Ansprechraten von 90% bei zuvor unbehandeltem BPDCN bzw. 67% bei Patienten mit vorangegangener Therapie erzielt (Pemmaraju et al. 2019). IL3 bindet an CD123 auf der Oberfläche von Tumorzellen, wodurch das Diphterietoxin in die entsprechende Zelle internalisiert wird und dort den Zelltod induziert (Beziat & Ysebaert 2020).
Genexpressionsanalysen und immunhistochemische Analysen haben bei der BPDCN eine aberrante Aktivierung des NF-кB Signalwegs nachgewiesen (Sapienza et al. 2014, Renosi et al. 2021). Diese Gene könnten, wie bereits ex vivo und im Xenograft-Mausmodell erfolgreich getestet, in Zukunft eine weitere Zielstruktur für spezifische Therapien darstellen (Sapienza et al. 2014, Philippe et al. 2017).
In der präklinischen Prüfung befinden sich derzeit außerdem hypomethylierende Agenzien sowie BET-Inhibitoren (Ceribelli et al. 2016, Emadali et al. 2016, Lezama & Ohgami 2019, Sapienza et al. Haematologica 2019, Sapienza et al. Cancers 2019), in einer klinischen Phase I Studie wird darüber hinaus der Einsatz des BCL2-Inhibitors Venetoclax evaluiert (NCT03485547).
Referenzen
Die zugehörigen Referenzen finden Sie hier:
https://www.mll.com/erkrankungendiagnostik/sonstige-maligne-und-benigne-erkrankungen/blastische-plasmozytoide-dendritische-zellneoplasie-bpdcn.html#referenzen
