Diagnostik

Multiples Myelom
(Plasmazellmyelom,
medulläres Plasmozytom)

Untersuchungsauftrag

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Zytomorphologie
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Chromosomenanalyse
Antikoagulans:
Empfehlung:

nein

Methode:

FISH
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

obligat*

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA oder Heparin
Empfehlung:

fakultativ

* nach CD138+ Separation

Klassifikation
Diagnostische Methoden
Prognose
Therapie
Empfehlung

Auf Basis der aktuellen Leitlinien und des aktuellen Forschungsstandes ergeben sich verschiedene diagnostische Empfehlungen für Patienten mit multiplem Myelom. Wir haben Ihnen die wichtigsten Infos zur Klassifikation und den diagnostischen Methoden am MLL zusammengefasst. Zudem haben wir weiterführende Links zur Prognose und Therapie beim multiplen Myelom zusammengestellt, damit Sie sich tiefergehend informieren können.

Multiples Myelom: Klassifikation und Stadieneinteilung

Das multiple Myelom zählt laut WHO-Klassifikation 2022 innerhalb der reifen B-Zellneoplasien zur Gruppe der Plasmazellneoplasien (WHO 2022).

Zur Stadieneinteilung dienen das International Staging System (ISS, 2005 – ISS-Score) und das Revised ISS (R-ISS, 2015 – R-ISS-Score; R2-ISS, 2022) der International Myeloma Working Group IMWG. Das R-ISS/R2-ISS bezieht dabei neben Serumparametern auch zytogenetische Risikofaktoren mit ein (s.u.).

Multiples Myelom: Diagnostische Methoden und ihre Bedeutung

Wichtig zur Differenzierung des multiplen Myeloms, der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und des schwelenden multiplen Myeloms (SMM)

Die zytomorphologische Untersuchung von Knochenmarkaspiraten oder -biopsien wird standardmäßig zur Beurteilung von Anzahl und Atypien der Plasmazellen (PZ) durchgeführt. In Kombination mit der Immunphänotypisierung oder Pathologie dient dies in erster Linie zur Abgrenzung des multiplen Myeloms (>10% klonale PZ) von der MGUS (<10% klonale PZ).

CD45, CD19, CD56 und CD138 sind relevante Oberflächenmarker beim multiplen Myelom

Maligne Plasmazellen zeigen im Vergleich zu gesunden, polyklonalen Plasmazellen oftmals eine verminderte oder fehlende Expression des Pan-Leukozytenantigens CD45 sowie des B-Zellmarkers CD19. Darüber hinaus fällt in vielen Fällen eine aberrante Expression des Antigens CD56 auf, welches normalerweise auf Plasmazellen nicht relevant exprimiert wird. In einigen Fällen kommt es zu einem Verlust der Expression von CD27 und/oder CD81. In etwa einem Drittel der Fälle kann eine aberrante Expression von CD20, CD28, CD33 und CD117 festgestellt werden (WHO 2022).

Bestimmung der messbaren/minimalen Resterkrankung (MRD)

Auch für die Verlaufsdiagnostik nach Therapie des multiplen Myeloms ist die Immunphänotypisierung hilfreich und für die Bestimmung der messbaren Resterkrankung (MRD) etabliert. Meta-Analysen haben den hohen prognostischen Stellenwert der MRD-Negativität bestätigt (Landgren et al. 2016, Lahuerta et al. 2017, Munshi et al. 2017, Munshi et al. 2020). Sie wird bereits in vielen Studien als Endpunkt herangezogen (Mateos et al. 2018, Avet-Loiseau et al. 2020, Anderson et al. 2021, Bertamini et al. 2021).

In der klassischen Chromosomenanalyse werden die aberranten Plasmazellen aufgrund der geringen Proliferationsaktivität in vitro meist nicht erfasst. Stattdessen stellt die FISH-Analyse an Interphase-Kernen beim multiplen Myelom den Goldstandard dar.

Die FISH-Analyse besitzt beim multiplen Myelom einen besonderen Stellenwert. Nach Anreicherung durch die Magnet-aktivierte Zellsortierung (MACS) für CD138⁺-Zellen wird ein Reinheitsgrad an Plasmazellen sogar bei der MGUS von zumeist > 80% erreicht, auch wenn der Infiltrationsgrad im nativen Knochenmark sehr viel niedriger ist. Durch die Anreicherung von CD138⁺-Zellen lassen sich mittels FISH bei 88-97% aller multiplen Myelome chromosomale Veränderungen nachweisen, teils mit großer prognostischer Relevanz.

Für die zytogenetische Diagnostik empfiehlt die International Myeloma Working Group mindestens die Durchführung von FISH-Analysen zur Detektion der 17p-Deletion sowie der Translokationen t(4;14) und t(14;16). Eine für die Risikostratifizierung hilfreiche Erweiterung stellen Analysen zur Detektion von 1q-Zugewinnen und 1p-Deletionen, sowie der t(14;20) und t(11;14) dar, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Zytogenetische Hochrisiko- und Standardrisikofaktoren

Veröffentlichung	Hochrisiko	Standardrisiko
Palumbo et al. 2015	t(4;14), t(14;16), del(17p)	alle anderen
Sonneveld et al. 2016	t(4;14), t(14;16), del(17p), t(14;20), 1q-Zugewinn	alle anderen, inklusive t(11;14), t(6;14)
Ravi & Gonsalves 2021	t(4;14), t(14;16), del(17p), t(14;20), 1q-Zugewinn/ Amplifikation, del(1p), MYC-Rearrangement
Rajkumar 2022	t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p), 1q-Zugewinn	Trisomien, t(11;14), t(6;14)
D'Agostino et al. 2022	t(4;14), del(17p), 1q-Zugewinn

Auch das European Myeloma Network nennt als prognostisch negative Marker die del(17p), t(4;14) und del(1p) sowie den 1q-Zugewinn. Die t(14;16) wird ebenfalls als prognostisch ungünstiger Faktor aufgeführt, wobei der negative Einfluss auf das Überleben im Rahmen der IFM (Intergroupe Francophone du Myelome) Studie nicht bestätigt werden konnte. Eine Assoziation mit einem Standardrisiko wird hingegen für die t(11;14) und die Hyperdiploidie beschrieben (Caers et al. 2018).

Differenzierung hyperdiploides und nicht-hyperdiploides multiples Myelom

Zytogenetisch lässt sich die hyperdiploide-Gruppe von der nicht-hyperdiploiden-Gruppe unterscheiden (Sawyer 2011):

Zytogenetische Einteilung des multiplen Myeloms (International Myeloma Working Group, IMWG):

Hyperdiploides MM: 50-60% der Patienten, multiple Trisomien, günstige Prognose
Nicht-hyperdiploides MM: 40-50% der Patienten, hypodiploide/ pseudodiploide Chromosomensätze, hohe Inzidenz von IGH-Translokationen, Prognose abhängig vom spezifischen IGH-Rearrangement (vgl. Tabelle 1)

Diagnostisches Basis-Panel:

BRAF, KRAS, NRAS, TP53

Der Nachweis von Mutationen im TP53-Gen kann zur Identifizierung von Hochrisiko-Patienten beitragen. Liegt zusätzlich zu einer del(17p) auch eine TP53-Mutation und damit eine biallelische TP53-Inaktivierung vor, führt dies zu einer äußerst ungünstigen Prognose (Walker et al. 2019, Corre et al. 2021).

Über die TP53-Mutation hinaus werden auch Mutationen in den RAS Genen, KRAS und NRAS, zu den sekundären genetischen Aberrationen gezählt, die mit Inzidenzen von jeweils 20% nachgewiesen werden. Aufgrund der hohen Inzidenzen der RAS-Mutationen und der Verfügbarkeit von Inhibitoren des Signalweges stellen diese Aberrationen eine interessante, zukünftige Therapieoption dar. Entsprechend werden Inhibitoren bereits erfolgreich in präklinischen und klinischen Studien getestet (Walker et al. 2015, Heuck et al. 2016, Sriskandarajah et al. 2020).

Einen weiteren potentiellen Angriffspunkt zielgerichteter Therapien stellt die Hotspot Mutation V600E im BRAF-Gen dar (Andrulis et al. 2013, Robiou du Pont et al. 2017).

Multiples Myelom: Prognose

Die bislang genannten prognostischen Faktoren (ISS/R-ISS, Zytogenetik) sind v.a. im Kontext eines neu diagnostizierten MM validiert, ihre prognostische Signifikanz bleibt größtenteils auch im Therapie- und Krankheitsverlauf erhalten (Pawlyn & Davies 2019). Hinzu kommen weitere Faktoren, wie die MRD-Negativität und die Dauer des rezidivfreien Überlebens.

Multiples Myelom (MM): Prognoseberechnung

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des ISS-Scores und des R-ISS-Scores. Zudem kann die Prognoseberechnung nach R2-ISS durchgeführt werden. Das Progressionsrisiko von MGUS zu einem Myelom oder einer lymphoproliferativen Erkrankung lässt sich mittels MGUS-Prognosis-Score einschätzen.

Multiples Myelom: Therapie

Leitlinien zur Therapie finden Sie u.a. von Dimopoulos et al. (EHA-ESMO Guidelines, Dimopoulos et al. 2021), vom National Comprehensive Cancer Network (Callander et al. 2022) und auf der Onkopedia-Website (Onkopedia Leitlinie Multiples Myelom).

Multiples Myelom: Empfehlung

Bedingt durch Artefakte, die Verdünnung durch peripheres Blut oder fokal unterschiedliche Infiltration kann in der zytomorphologischen und der durchflusszytometrischen Beurteilung von Knochenmarkaspiraten die tatsächliche Plasmazellinfiltration unterschätzt werden. Nach Empfehlungen des European Myeloma Networks (EMN) sollte daher eine zusätzliche Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden (Caers et al. 2018). Ergeben sich bei der Bestimmung der Plasmazellinfiltration an Biopsat und Aspirat Diskrepanzen, sollte nach IMWG-Konsens der höhere der beiden Werte herangezogen werden (Rajkumar et al. 2014).

Anderson KC et al. Minimal Residual Disease in Myeloma: Application for Clinical Care and New Drug Registration. Clin Cancer Res 2021;27(19):5195-5212.

Andrulis M et al. Targeting the BRAF V600E mutation in multiple myeloma. Cancer Discov 2013;3(8):862-869.

Avet-Loiseau H et al. Minimal Residual Disease Status as a Surrogate Endpoint for Progression-free Survival in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Studies: A Meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(1):e30-e37.

Bertamini L et al. MRD Assessment in Multiple Myeloma: Progress and Challenges. Curr Hematol Malig Rep 2021;16(2):162-171.

Caers J et al. European Myeloma Network recommendations on tools for the diagnosis and monitoring of multiple myeloma: what to use and when. Haematologica 2018;103(11):1772-1784.

Callander NS et al. NCCN Guidelines® Insights: Multiple Myeloma, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw 2022;20(1):8-19.

Corre J et al. del(17p) without TP53 mutation confers a poor prognosis in intensively treated newly diagnosed patients with multiple myeloma. Blood 2021;137(9):1192-1195.

D'Agostino M et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project. J Clin Oncol 2022;40(29):3406-3418.

Dimopoulos MA et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(dagger). Ann Oncol 2021;32(3):309-322.

Heuck CJ et al. Inhibiting MEK in MAPK pathway-activated myeloma. Leukemia 2016;30(4):976-980.

Lahuerta JJ et al. Depth of Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. J Clin Oncol 2017;35(25):2900-2910.

Landgren O et al. Role of MRD status in relation to clinical outcomes in newly diagnosed multiple myeloma patients: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant 2016;51(12):1565-1568.

Mateos MV et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med 2018;378(6):518-528.

Munshi NC et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv 2020;4(23):5988-5999.

Munshi NC et al. Association of Minimal Residual Disease With Superior Survival Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Meta-analysis. JAMA Oncol 2017;3(1):28-35.

Onkopedia Leitlinie „Multiples Myelom“ 2018; DGHO 2018.

Palumbo A et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863-2869.

Pawlyn C, Davies FE. Toward personalized treatment in multiple myeloma based on molecular characteristics. Blood 2019;133(7):660-675.

Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2022;97(8):1086-1107.

Rajkumar SV et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15(12):e538-e548.

Ravi G, Gonsalves WI. Current diagnosis, risk stratification and treatment paradigms in newly diagnosed multiple myeloma. Cancer Treat Res Commun 2021;29(100444.

Robiou du Pont S et al. Genomics of Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2017;35(9):963-967.

Sawyer JR. The prognostic significance of cytogenetics and molecular profiling in multiple myeloma. Cancer Genet 2011;204(1):3-12.

Sonneveld P et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood 2016;127(24):2955-2962.

Sriskandarajah P et al. Combined targeting of MEK and the glucocorticoid receptor for the treatment of RAS-mutant multiple myeloma. BMC Cancer 2020;20(1):269.

Walker BA et al. Mutational Spectrum, Copy Number Changes, and Outcome: Results of a Sequencing Study of Patients With Newly Diagnosed Myeloma. J Clin Oncol 2015;33(33):3911-3920.

Walker BA et al. A high-risk, Double-Hit, group of newly diagnosed myeloma identified by genomic analysis. Leukemia 2019;33(1):159-170.

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet; beta version ahead of print]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63.

Stand: September 2023

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