Neues Panel zur Abklärung unklarer Erythrozytose/Polyglobulie

Eine oft adressierte Fragestellung bei unseren Einsendungen sind unklare Polyglobulien/Erythrozytosen mit bereits erfolgtem Ausschluss einer JAK2-Mutation, der Markerläsion der Polyzythämia vera (PV). Nur selten wird bei JAK2-negativen Patienten knochenmarkhistologisch dennoch eine PV diagnostiziert.

Findet sich nach molekulargenetischem und histologischem Ausschluss einer PV im klinisch-anamnestischen Kontext keine valide Ursache für eine womöglich sekundäre Polyglobulie, bleibt der Fall also unklar. Differenzialdiagnostisch konnten wir bisher die molekulargenetische Abklärung einer familiären Erythrozytose anbieten, doch auch diese Diagnose lässt sich extrem selten bestätigen.

Umso interessanter ist in diesem Zusammenhang die Publikation von Wouters et al. in Blood Advances (2020), in der eine Subkohorte von 133 Individuen mit Erythrozytose (nach den strengeren WHO-Kriterien von 2008, d.h. mit Hb >18,5 g/dl oder Hkt >52% bei Männern bzw. mit Hb >16,5 g/dl oder Hkt >48% bei Frauen) aus der großangelegten populationsbasierten niederländischen Lifeline-Kohorte untersucht wurde. Dabei konnte in der molekulargenetischen Untersuchung bei 51 von 133 Individuen (38%) der Nachweis einer klonalen Hämatopoese geführt werden. Es lag jedoch nur bei 7 von 133 (5,3%) Fällen eine für die Polyzythämia vera charakteristische JAK2-Mutation vor. Andere mutierte Gene waren vor allem BCOR/BCORL1 (16%), DNMT3A (14%), TP53 (10%), TET2 (6%) und ASXL1 (5%), ferner in geringerem Anteil auch RUNX1, CALR, CSF3R, SF3B1, EZH2 und NRAS. Während Fälle mit JAK2-Mutation sämtlich auch eine begleitende Leuko- oder Thrombozytose aufwiesen, fanden sich alle anderen Mutationen auch bei Fällen mit isolierter Erythrozytose. Die gesamte Subkohorte klonaler Erythrozytosen wies dabei als Gemeinsamkeit eine Assoziation mit erhöhter kardiovaskulärer Mortalität (Hazard Ratio 2,2) auf.

Auf Basis dieser neuen Daten und der demonstrierten klinischen Relevanz erscheint eine erweiterte molekulargenetische Abklärung JAK2-negativer Erythrozytosen erfolgversprechend. Deshalb haben wir unser Untersuchungsspektrum um ein neues Panel „JAK-negative Erythrozytose/Polyglobulie“ erweitert (siehe unseren aktuellen Untersuchungsauftrag bzw. unser digitales Order Entry-System).

Apropos: Eine weitere Ergänzung unseres Untersuchungsangebots betrifft die NK-Zell-Neoplasien. Bei diesen ist die Abgrenzung zu reaktiven Veränderungen schwierig. Bei etwa 30% der Fälle gelingt dies über den Nachweis einer Mutation in einem Gen des JAK/STAT-Signalweges (v.a. STAT3). Aus unserer Forschungskohorte von 5.500 Genomen wurde nun in den 63 darin untersuchten Fällen mit NK-Zell-Neoplasien bei 22% der Fälle (ausschließlich in STAT3-unmutierten Fällen) eine bisher unbekannte Mutation im Gen CCL22 nachgewiesen, deren funktionelle Relevanz im Mausmodell danach belegt werden konnte. Diese neuen Erkenntnisse wurden zusammen mit der Gruppe von Charles Mullighan am St. Jude Children‘s Research Hospital in Memphis erarbeitet. Ein Manuskript befindet sich aktuell im Review-Prozess.