Sphärozytose und andere angeborene erythrozytäre Membrandefekte

Die hereditäre Sphärozytose (Kugelzellenanämie) ist die häufigste angeborene hämolytische Anämie in Nord- und Mitteleuropa. Sie gehört zur Gruppe der erythrozytären Membranopathien - monogenen Erkrankungen der Erythrozytenmembran, bei denen Genvarianten zu Defekten einzelner Membran- oder Zytoskelettproteine führen.

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Blutbild
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Immunphänotypisierung
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

PINK (AGLT)-Test
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Molekulargenetik
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

Je nach Vorbefund

Übersicht
Diagnostik
Therapie

Angeborene Membrandefekte: Übersicht

Die häufigste Membranopathie ist die hereditäre Sphärozytose (HS, Kugelzellenanämie). Mit einer Prävalenz von 1:2.500-5.000 stellt sie in Nord-und Mitteleuropa die häufigste angeborene hämolytische Anämie dar. HS wird überwiegend autosomal dominant vererbt (Onkopedia 2024). Ursächlich sind pathogene Varianten in den Genen für α-Spektrin (SPTA1), β-Spektrin (SPTB), Ankyrin-1 (ANK1), Bande 3 (SLC4A1) oder Protein 4.2 (EPB42) (Shen et al. 2024).

Neben der Sphärozytose sind weitere Vertreter dieser Krankheitsgruppe die hereditäre Elliptozytose mit einer Prävalenz von drei bis fünf Fällen pro 10.000 Individuen sowie die deutlich seltener auftretende hereditäre Pyropoikilozytose, die hereditäre Stomatocytose und die südostasiatische Ovalozytose. Sie stellen wichtige Differenzialdiagnosen innerhalb der Gruppe der hereditären Membranopathien dar (Mohandas 2018).

Klinisch präsentieren sich erythrozytäre Membranopathien in der Regel als chronische, meist normozytäre hämolytische Anämien mit variabler Ausprägung. Zu den Leitsymptome gehören zudem Splenomegalie, Ikterus, Retikulozytose, und eine erhöhte Prävalenz von Gallensteinen. Der Schweregrad reicht von asymptomatischen Verläufen bis zu ausgeprägten, transfusionspflichtigen Anämien (Eber 2023, Wörmann 2024).

Angeborene Membrandefekte: Diagnose

Die Diagnosestellung einer HS erfolgt durch eine Kombination aus Blutbild, EMA- und AGLT-Test sowie molekulargenetischer Untersuchungen. Nach Ausschluss einer HS und weiterhin bestehendem Verdacht auf einen angeborenen erythrozytären Membrandefekt, ist die molekulargenetische Abklärung angezeigt.

Bei HS finden sich im maschinellen Erythrozyten-Blutbild typischerweise eine hohe MCHC (mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration) bei normalem bis erniedrigtem MCV (mittleres korpuskuläres Volumen), eine erhöhte RDW (red cell distribution width), eine Retikulozytose sowie Mikrosphärozyten im Blutausstrich (Eber 2023, Wörmann 2024).

Patienten mit HS weisen durchflusszytometrisch eine verminderte Bindung des Fluoreszenzfarbstoffs Eosin‑5‑Maleimid (EMA) auf Erythrozyten auf. Mit einer hohen Sensitivität (ca. 95%) und Spezifität (>95%) ist dies der Standardtest bei V.a. hereditärer Sphärozytose. Es gibt allerdings keinen Einzeltest, der alle Formen der hereditären Sphärozytose erkennt. Die Kombination von EMA und PINK (AGLT)-Test kann allerdings eine Sensitivität von bis zu 100% erreichen. Typischerweise ist bei kongenitaler dyserythropoetischer Anämie Typ II (CDA Typ II) der EMA-Test falsch positiv. Bei negatiem EMA-Test und weiterhin bestehendem Verdacht auf einen angeborenen erythrozytären Membrandefekt ist eine molekulargenetische Abklärung indiziert.

Der PINK- ist in der Praxis dem AGLT-Test gleichwertig und ein Ausdruck der osmotischen Fragilität von Erythrozyten. Die Kombination von EMA- und PINK (AGLT)-Test erreicht eine Sensitivität von bis zu 100%. Der PINK-Test weist eine sehr gute Sensitivität (ca. 95%), aber deutlich niedrigerer Spezifität (80-90%) als der EMA-Test auf. Bei negativem EMA-Test und positivem PINK-Test ist bei bestehendem Verdacht auf einen angeborenen erythrozytären Membrandefekt eine folgende molekulargenetische Untersuchung indiziert.

Auf genetischer Ebene beruhen Membranopathien auf pathogenen Varianten in Genen, die für zentrale Membranproteine kodieren. Dazu zählen unter anderem ANK1, EPB41, EPB42, KCNN4, PIEZO1, RHAG, SLC4A1, SPTA1 und SPTB. Der klinische Phänotyp hängt eng mit dem betroffenen Gen, dem funktionellen Effekt der Variante und dem zugrunde liegenden Erbgang zusammen (Mohandas 2018).

Die molekulargenetische Untersuchung der entsprechenden Ursachengene ist indiziert bei der hereditären Sphärozytose vor Splenektomie, da bei Differentialdiagnosen (z.B. Xerozytose) eine Splenektomie nicht den gewünschten Effekten erzielt, sondern mit einer erhöhten Komplikationsrate (u.a. Thrombosen) einhergeht (Eber 2023, Wörmann 2024).

Weiterhin ist die molekulargenetische Abklärung indiziert, wenn bei Ausschluss einer hereditären Sphärozytose weiterhin der Verdacht auf einen hereditären Membrandefekt der Erythrozyten besteht oder die Symptome nicht von den bestehenden Laborergebnissen erklärt werden.

Die genetische Abklärung eines Verdachts auf einen angeborenen erythrozytären Membrandefekt setzt eine unterschriebene Einverständniserklärung nach GenDG von dem Patienten voraus.

Angeborene Membrandefekte: Therapie

Eine kausale Therapie des genetischen Defekts bei angeborenen Membrandefekten steht bislang nicht zur Verfügung. Bei der hereditären Anämie stellt die Splenektomie die zentrale symptomatische Therapiemaßnahme bei ausgeprägten Forme dar (Eber 2023, Wörmann 2024). Vor Splenektomie ist die Diagnosesicherung durch molekulargenetischen Nachweis der verursachenden pathogenen Variante empfohlen, da bei Differentialdiagnosen der hereditären Sphärozytose (z.B. Xerozytose) eine Splenektomie nicht den gewünschten Effekt erzielt, sondern mit einer erhöhten Komplikationsrate (u.a. Thrombosen) einhergeht und deshalb in diesen Fällen kontraindiziert ist.

Mohandas N. Inherited hemolytic anemia: a possessive beginner's guide. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018;2018(1):377-381.

Onkopedia-Leitlinie: Wörmann B, Eber S, Goede J, Hoferer A, Schrezenmeier H, Sillaber C. Sphärozytose, hereditär (Kugelzellenanämie). Onkopedia-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), Online-Version, zuletzt aktualisiert 12.10.2024.

AWMF-Leitlinie: Eber S, Andres O. Hereditäre Sphärozytose. S1-Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), AWMF‑Registernummer 025/018, Version 6.1, Stand 28.08.2023, gültig bis 27.08.2028.

Shen H et al. The Correlation Between Clinical Phenotype and Genotype of Hereditary Spherocytosis. Genet Test Mol Biomarkers 2024;28(1):33-38.

Stand: Februar 2026