Klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS)

  • Methode:
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
  • Methode:
    Zytomorphologie
  • Antikoagulans:
    EDTA
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    Immunphänotypisierung
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
    nein
  • Methode:
    Chromosomenanalyse
  • Antikoagulans:
    Heparin
  • Empfehlung:
    obligat
  • Methode:
    FISH
  • Antikoagulans:
  • Empfehlung:
    nein
  • Methode:
    Molekulargenetik
  • Antikoagulans:
    EDTA oder Heparin
  • Empfehlung:
    obligat

Wird bei Patienten mit ungeklärter Zytopenie und fehlenden zytomorphologischen Merkmalen einer myeloischen Erkrankung eine klonale molekulargenetische oder zytogenetische Veränderung nachgewiesen, so liegt eine klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz vor (clonal cytopenia of undetermined significance, CCUS) (Steensma et al. 2015, Valent et al. 2017). In Abhängigkeit von der beobachteten zytogenetischen Veränderung kann auch ein MDS der Kategorie „MDS nicht weiter klassifizierbar“ (MDS-U) vorliegen (CCUS, Diagnostik, Chromosomenanalyse).

Klassifikation der klonalen Zytopenie unbestimmter Signifikanz

Kennzeichen von klonaler Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS) (Steensma et al. 2015, Bejar Leukemia et al. 2017a, Greenberg et al. 2020)

  • Nachweis einer klonalen Hämatopoese*
  • Abwesenheit von Dysplasien der Hämatopoese im Knochenmark
  • Persistierende Zytopenie
  • Keine Blastenvermehrung im Knochenmark/Blut

*somatische Mutation mit einer Allelfrequenz von mindestens 2% oder Kopienzahlveränderung (Zugewinn oder Verlust chromosomaler Abschnitte oder ganzer Chromosomen) bzw. Kopienzahl-neutraler Verlust der Heterozygotie (CN-LOH)

Abgrenzung von CCUS zu CHIP und MDS

Die klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz ist abzugrenzen von der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP), bei der ebenfalls erworbene molekulargenetische oder zytogenetische Veränderungen nachweisbar sind, jedoch keine Zytopenie vorliegt.

Ferner ist gemäß der WHO Klassifikation 2017 eine Abgrenzung zum MDS der Kategorie „MDS nicht weiter klassifizierbar“ (MDS-U) vorzunehmen. Dieses wird bei bestimmten zytogenetischen Veränderungen (siehe CCUS, Diagnostik, Chromosomenanalyse) auch bei fehlenden morphologischen Merkmalen eines MDS diagnostiziert. Patienten mit der Diagnose eines nicht weiter klassifizierbaren MDS sollten sorgfältig im Verlauf bezüglich einer Progression der Erkrankung in einen spezifischeren MDS Subtyp beobachtet werden.

Diagnostische Methoden bei klonaler Zytopenie unbestimmter Signifikanz

Prognose bei klonaler Zytopenie unbestimmter Signifikanz

Prädiktiver und prognostischer Wert der klonalen Hämatopoese bei unklaren Zytopenien

Die molekulargenetische Diagnostik mittels gerichtetem Panel-Testing gewinnt an Bedeutung für die Abklärung unklarer Zytopenien (Malcovati et al. 2017, Baer et al. 2018, Shanmugam et al. 2019, Zheng et al. 2019). Dies gilt auch für die klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz. Bereits der Nachweis bzw. Ausschluss einer Klonalität besitzt prognostische Relevanz und Nutzen für die Differenzialdiagnostik. Kann keine Mutation nachgewiesen werden, ist die Wahrscheinlichkeit, dass zum Zeitpunkt der Untersuchung oder im Follow-up eine myeloische Neoplasie diagnostiziert wird, gering (hoher negativer Vorhersagewert) (Malcovati et al. 2017, Shanmugam et al. 2019, Rossi et al. 2021). Potenziell könnte in Zukunft eine molekulargenetische Untersuchung des peripheren Blutes damit zu der Entscheidung für oder gegen eine invasivere Knochenmarkbiopsie beitragen (Shanmugam et al. 2019).

Anzahl, Art und Klongröße der nachgewiesenen Veränderungen beeinflussen das Risiko für eine hämatologische Neoplasie

Eine klonale Hämatopoese ist mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit assoziiert, dass eine hämatologische Neoplasie besteht oder im späteren Verlauf auftritt. Der positive Vorhersagewert für das Vorliegen einer myeloischen Neoplasie lässt sich maximieren, wenn eine höhere Allelfrequenz (≥10% bzw. ≥20%) und/oder das Vorliegen von ≥2 Genmutationen als Kriterien angewandt werden (Galli et al. 2021, Malcovati et al. 2017, Shanmugam et al. 2019, Zheng et al. 2019). Auch bestimmte Mutationen sind prädiktiv für ein MDS – hierzu zählen insbesondere Mutationen in Spliceosom-Faktoren (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2) (Galli et al. 2021, Malcovati et al. 2017, Shanmugam et al. 2019) oder RUNX1 und JAK2 (Malcovati et al. 2017). Liegen DNMT3A-, TET2- oder ASXL1-Mutationen in Kombination mit mindestens einer weiteren Mutation vor, so ist auch dieses Mutationsmuster prädiktiv für ein MDS (Galli et al. 2021, Malcovati et al. 2017). Eine Studie zur Bedeutung der klonalen Hämatopoese bei Individuen ≥80 Jahren zeigte, dass das Gesamtüberleben von Personen mit einer unklaren Zytopenie in Kombination mit spezifischen Mutationen sich nicht von Patienten mit einer diagnostizierten myeloischen Neoplasie unterscheidet (Rossi et al. 2021).

Die Studie von Malcovati et al. (2017) zeigt ein Progressionsrisiko in eine myeloische Neoplasie von ca. 20% pro Jahr für Patienten mit Zytopenie und den oben genannten spezifischen Mutationsmustern. Der Nachweis anderer Mutationen oder Mutationskonstellationen bei persistierender Zytopenie ging mit einem geringeren Risiko für eine Progression in eine myeloische Neoplasie einher (Progressionsrisiko von ca. 10% pro Jahr). Galli et al. (2021) fanden eine Assoziation von Mutationen in DTA-Genen (DNMT3A, TET2, ASXL1) und SF3B1 oder TP53 und zusätzlichen Mutationen mit Myelodysplasien bereits bei einer Allelfrequenz von <20%. Mutationsmuster unter Involvierung von SRSF2, isolierte oder multiple DTA Mutationen, oder andere multiple Mutationen waren hingegen erst ab einer Allelfrequenz von >30% mit Dysplasien assoziiert.

Abbildung 1: Differenzialdiagnostik bei ungeklärter Zytopenie. Können sowohl myeloische Neoplasien als auch reaktive/sekundäre Faktoren als Zytopenie-Ursache ausgeschlossen werden, handelt es sich um eine Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CUS). Der Mutationsnachweis ist in diesem Kontext von prognostischer Relevanz. Das Progressionsrisiko von Patienten mit klonaler Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS) ist dabei abhängig von den vorliegenden Mutationen bzw. Mutationsmustern.

Während derzeit auch evaluiert wird, wie viele Gene für eine möglichst genaue Vorhersage einer myeloischen Neoplasie untersucht werden müssen (Malcovati et al. 2017, Shanmugam et al. 2019, Zheng et al. 2019) empfiehlt das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) bei MDS-Verdachtsfällen oder Vorliegen ungeklärter Zytopenie bislang die Durchführung der Mutationsanalyse für folgende MDS-assoziierte Gene: TET2, DNMT3A, ASXL1, EZH2, SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2, RUNX1, TP53, STAG2, NRAS, CBL, NF1 (Greenberg et al. 2020).

Neben Genmutationen kann eine klonale Hämatopoese auch in Form von Kopienzahlveränderungen oder Kopienzahl-neutralem Verlust der Heterozygotie (CN-LOH) bei Individuen ohne hämatologische Neoplasie in Erscheinung treten. Zu den häufigsten Veränderungen zählen dabei der Kopienzahl-neutrale Verlust der Heterozygotie in den Regionen 9p und 4q, Trisomien der Chromosomen 8, 12 und 15 sowie 20q-Deletionen (Jacobs et al. 2012, Saiki et al. 2021). Es konnte gezeigt werden, dass eine hohe Anzahl an genetischen Veränderungen, unabhängig davon ob nur Genveränderungen, nur Kopienzahlveränderungen bzw. CN-LOH oder beides vorliegt, die Wahrscheinlichkeit an einer hämatologischen Neoplasie oder einer kardiovaskulären Erkrankung zu versterben signifikant erhöht (Saiki et al. 2021).

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