Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP) in der Kardiologie

Mittels Gesamt-Exom-Sequenzierung (d.h. Sequenzierung aller proteinkodierenden Gene) von über 17.000, nicht auf hämatologische Erkrankungen selektierten, DNA-Proben aus peripherem Blut zeigte sich eine Assoziation zwischen klonaler Hämatopoese und einer erhöhten Mortalität, wofür eine Erhöhungen des Risikos für koronare Herzkrankheit und ischämischen Insult als Ursache vermutet wurde (Jaiswal et al. 2014). Weitere Untersuchungen bestätigten den Zusammenhang zwischen CHIP und kardiovaskulären Erkrankungen.

In einer wesentlichen Folgearbeit wurde CHIP als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen in mehreren Fall-Kontroll-Studien mit mehr als 8.000 Probanden unter Berücksichtigung klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Diabetes mellitus, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Rauchen und Bluthochdruck) im Detail untersucht (Jaiswal et al. 2017). Das Risiko für das Auftreten von koronarer Herzerkrankung war bei Vorhandensein von CHIP um den Faktor 1,9 erhöht; für das frühzeitige Auftreten von Myokardinfarkten vor dem 45. bzw. 50. Lebensjahr zeigte sich bei Vorhandensein von CHIP ein 4-faches Risiko (Jaiswal et al. 2017). Die detaillierte Analyse verschiedener mutierter Gene zeigte ein besonders hohes Risiko für JAK2-Mutationen im Vergleich zu den häufiger vorkommenden Mutationen in den Genen DNMT3A, TET2 und ASXL1. Bei Probanden, bei denen noch kein Ereignis einer koronaren Herzerkrankung aufgetreten war, wurde ein Zusammenhang zwischen CHIP und koronar-arteriellem radiologischem Kalzifikationsgrad dokumentiert, was eine Rolle von CHIP im Voranschreiten der Atherosklerose nahelegt (Jaiswal et al. 2017). Insgesamt ist das mit CHIP assoziierte kardiovaskuläre Risiko zumindest in einer ähnlichen Größenordnung wie etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Zigarettenrauchen, Hyperlipidämie oder Bluthochdruck (Jaiswal et al. 2019 & 2020). Neben den epidemiologischen Daten wurde die Rolle von CHIP auch in der Pathogenese der Atherosklerose experimentell untersucht. Mehrere Arbeiten zeigten im Tiermodell, dass CHIP hierbei ursächlich für das Voranschreiten der Atherosklerose ist. Als Mechanismus werden fehlerhafte Entzündungsreaktionen der klonalen Blutzellen angenommen; insbesondere wurde für TET2-mutierte bzw. defiziente Monozyten/Makrophagen ein proinflammatorischer Phänotyp in atherosklerotischen Läsionen beschrieben (Fuster et al. 2017, Jaiswal et al. 2017). Darüber hinaus wurde durch die Blockade der Interleukin-1β-mediierten Entzündungsreaktion eine Verringerung der CHIP-assoziierten Atherosklerose im Mausmodell erreicht (Fuster et al. 2017).  

In einer Kohorte von 279 Patienten mit degenerativer Aortenklappenstenose ohne hämatologische Erkrankungen wurde der Einfluss von CHIP auf das Gesamtüberleben nach Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) untersucht. In den ersten 8 Monaten nach Eingriff war das Überleben bei Patienten mit somatischen Mutationen in den Genen DNMT3A oder TET2 signifikant schlechter als bei Patienten ohne solche Mutationen (p=0,012). Insgesamt war das Mortalitätsrisiko bei Vorhandensein von Mutationen in den Genen DNMT3A oder TET2 um das 3,1-fache erhöht (Mas-Peiro et al. 2020).

Eine andere Studie untersuchte die Rolle von CHIP in einer Kohorte von 200 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach erfolgreich revaskularisiertem Myokardinfarkt. CHIP wurde in dieser Patientengruppe häufig detektiert (18,5%) und war mit einem signifikant schlechteren Langzeitüberleben assoziiert (p=0,003). Auch für einen kombinierten Endpunkt aus Tod und Rehospitalisierung wegen Herzinsuffizienz waren die Daten in einer medianen Beobachtungsdauer von 4,4 Jahren für Patienten mit Mutationen in den Genen DNMT3A und TET2 signifikant schlechter als für Patienten ohne CHIP-assoziierte Mutationen (p=0,001). Diese Assoziation von CHIP mit eingeschränktem Langzeitüberleben und rascherer Krankheitsprogression von ischämischer Herzinsuffizienz zeigte sich, obwohl es in den Gruppen keine Unterschiede im Ausgangsniveau der Herzinsuffizienz nach New York Heart Association (NYHA) Klassifikation, Seattle Heart Failure Model (SHFM) Score, linksventrikulärer Ejektionsfraktion, oder dem Serumspiegel von N-terminalem pro-B-Typ natriuretischem Peptid (NT-proBNP) gab (Dorsheimer et al. 2019). Wiederum konnte im Tiermodell ein ursächlicher Zusammenhang zwischen TET2-mutierten bzw. defizienten proinflammatorischen Monozyten/Makrophagen im Myokard und dem Voranschreiten ischämischer Herzinsuffizienz mit vermehrter kardialer Fibrose und verminderter Ejektionsfraktion gezeigt werden (Sano et al. 2018).