Die Aktivität von UGT1A1 beeinflusst die Metabolisierung zahlreicher Medikamente, besonders hervorzuheben ist hierbei das Chemotherapeutikum Irinotecan. Zudem kann es durch die Inhibierung von UGT1A1 durch Nilotinib, einem Tyrosinkinase-Inhibitor, zu unerwünschten Nebenwirkungen kommen (Nelson et al. 2021).

Irinotecan, ein Topoisomerase-I-Hemmer der zur Behandlung bösartiger Tumorerkrankungen eingesetzt wird, wird in der Leber zu seinem aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt, der 100-1000-mal wirksamer als der Ausgangsstoff ist (Chabot 1997). SN-38 ist lipophil und muss durch einen Phase-II-Stoffwechsel (Glucuronidierung) inaktiviert werden. Das daraus resultierende konjugierte SN-38-Glucuronid ist wasserlöslich und wird hauptsächlich über die Galle und zu etwa 30 % über die Nieren ausgeschieden (Slatter et al. 2000). Die erhöhte Plasmakonzentration von SN-38 ist der Hauptauslöser von Neutropenien, die später auftretende Diarrhöe ist in erster Linie auf die übermäßige SN-38 Akkumulation im Darm zurückzuführen (Takasuna et al. 1996, Ratain & Innocenti 2010).

Klinische Relevanz:

Patienten mit UGT1A1 *28/*28 ,  *6/*28  oder *6/*6-Genotyp zeigen häufiger schwere Neutropenien, Fieber und Diarrhoe unter Irinotecan-Therapie. Unerwünschte Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 treten dabei in etwa 20-25% der Fälle auf. Ungefähr 7% der Patienten, die nach der Behandlung mit Irinotecan schwere Neutropenien oder Fieber entwickeln, sterben an diesen Komplikationen (Douillard et al. 2000, Ratain 2002, Hoskins et al. 2007, Lankisch et al. 2008, Obradovic et al. 2008, Tam et al. 2009, Liu et al. 2014).

• Die FDA, sowie auch die Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) und das French National Network of Pharmacogenetics (RNPGx) empfehlen bei homozygoten Trägern von UGT1A1*28 eine Dosisreduktion um ca. 25-30% zu Beginn der Therapie oder eine alternative Medikation. Spätere Dosisanpassungen können auf der Grundlage der individuellen Verträglichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden (Dailymed, Kennisbank, Quaranta & Thomas 2017).
• Laut RNPGx ist eine UGT1A1-Genotypisierung bei der Behandlung mit der Standarddosis (180-230 mg/m2) ratsam, bei höheren Dosen (> 240 mg/m2) jedoch unerlässlich (Quaranta & Thomas 2017).
• Keine Maßnahmen zur Dosisanpassung müssen bei intermediären Metabolisierungstypen (UGT1A1 *1/*28, UGT1A1 *1/*6) durchgeführt werden (Kennisbank, Quaranta & Thomas 2017)
• In Rote-Hand-Brief zu irinotecanhaltigen Arzneimitteln des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) von Dezember 2021 wird darauf hingewiesen, dass eine geringere Irinotecan-Anfangsdosis bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität in Betracht gezogen werden sollte. Dies gilt für Patienten, denen Dosen von über 180 mg/m² Körperoberfläche verabreicht werden, oder die geschwächt sind. 
  
  

Ausführliche Informationen und aktuelle Dosisempfehlungen finden sich in
den verschiedenen Leitlinien zur Therapie mit Irinotecan  (Dean L., National
Center for Biotechnology Information (US), 2018, Irinotecan Therapy and UGT1A1 Genotype)

Nilotinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation, der zur Behandlung von Patienten mit BCR::ABL1-positiver chronisch-myeloischer Leukämie (CML) eingesetzt wird. Im Gegensatz zu Irinotecan wird Nilotinib nicht durch UGT1A1 metabolisiert, sondern es hemmt dieses, wodurch es zu einer verminderten Ausscheidung von Bilirubin kommt (Fujita et al. 2011). Dieser Effekt kann bei den Patienten besonders ausgeprägt sein, die genetisch bedingt bereits eine verminderte Enzymaktivität aufweisen (Singer et al. 2007, Shibata et al. 2014).

Klinische Relevanz:

Ein einigen Studien gekonnte gezeigt werden, dass Patienten mit den Genotypen UGT1A1 *6/*6, *6/*28 und *28/*28 stärker ausgeprägte Hyperbilirubinämien sowie andere schwerwiegende Nebenwirkungen hatten (Singer et al. 2007, Abumiya et al. 2014, Shibata et al. 2014). Ein Zusammenhang zwischen den UGT1A1 Genotypen und Hepatotoxizität wurde jedoch nicht in allen Studien gefunden (Iurlo et al. 2019).

Derzeit fehlt es noch an ausreichend aussagekräftigen klinischen Daten um eine präventive Dosisreduzierung von Nilotinib auf Grundlage des UGT1A1-Status zu empfehlen. Dennoch könnte die UGT1A1-Genotypisierung helfen Patienten zu identifizieren, die aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisiko eine engmaschigere Überwachung benötigen. Für diejenigen, die eine Hepatotoxizität entwickeln, bieten die Beipackzettel der unterschiedlichen Nilotinib-Präparate eine Anleitung für Dosisanpassungen.  

Der Mb. Meulengracht ist eine benigne, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die durch eine leichte Erhöhung des Spiegels an unkonjugiertem Bilirubin gekennzeichnet ist, ohne dass eine zugrunde liegende Lebererkrankung oder eine hämolytische Erkrankung besteht. Die klinische Symptomatik kann unspezifisch sein und Beschwerden wie Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Bauchschmerzen umfassen oder auch ganz asymptomatisch verlaufen.

Die molekulare Grundlage des Mb. Meulengracht liegt in einer Störung der Konjugation von Bilirubin mit Glucuronsäure in der Leber, die durch UGT1A1 vermittelt wird. Demnach sind spezifische Mutationen im UGT1A1 Gen und die dadurch bedingte verminderte Aktivität für die Manifestation der milden, chronischen Hyperbilirubinämie verantwortlich (Owens & Ritter 1992, Bosma et al. 1995).

Bei der Mehrheit der Kaukasier ist das Mb. Meulengracht mit dem UGT1A1 *28/*28 Genotypen assoziiert, der die Bilirubin-Glucuronosylierung um 70% reduziert (Bosma et al. 1995). Interessanterweise haben Asiaten im Vergleich zu Kaukasiern höhere Bilirubinwerte, die UGT1A1 *28 Variante ist in der ostasiatischen Bevölkerung aber viel seltener. Stattdessen sind verschiedene heterozygote Varianten in den kodierenden Regionen des UGT1A1-Gens verbreitet und erklären die verminderte Expression von UGT1A1 (Wagner et al. 2018).

Dennoch überwiegen die Vorteile, die mit leicht erhöhten Serumbilirubinkonzentrationen verbunden sind die negativen Auswirkungen. Der deutlichste positive Effekt scheint der Schutz vor atherosklerotischen Erkrankungen zu sein, wie zahlreiche Studien belegen (Vítek 2017). Das Spektrum der Erkrankungen, auf die sich eine leichte Erhöhung des Serumbilirubins positiv auswirkt, ist jedoch viel breiter und umfasst die meisten „Zivilisationskrankheiten“, darunter Stoffwechselerkrankungen, onkologische, entzündliche, autoimmune und neurodegenerative Erkrankungen (Vítek 2019, Vitek et al. 2023). Interessanterweise neigen Patienten mit Mb. Meulengracht im Alter weniger dazu Körperfett zuzunehmen, da höhere Plasmabilirubinwerte mit einer besseren Insulinsensitivität und einem geringeren Risiko für das metabolische Syndrom und Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht werden. Dasselbe gilt für die schützende Rolle von Bilirubin bei der Entwicklung von vaskulären diabetischen Komplikationen (DiNicolantonio et al. 2018, Bianco et al. 2022). Die scheint den Rückgang der Gesamtmortalität und die verlängerte Lebenserwartung von Personen mit Mb. Meulengracht zu bedingen (Chmielewski et al. 2017, Vitek et al. 2019).

Es ist wichtig zu beachten, dass die Penetranz der homozygoten UGT1A1*28-Variante unvollständig ist. Das heißt, die Häufigkeit der Personen mit homozygoten Varianten ist größer als die Zahl der Patienten mit klinisch manifestem Mb. Meulengracht. Unterschiede in der Genexpression zwischen den Variantenträgern werden durch eine mögliche Interaktion mit anderen Genen sowie posttranslationalen Modifikationen bestimmter Promotorbereiche des UGT1A1-Gens erklärt (Vítek & Tiribelli 2021).  Das Mb. Meulengracht ist daher phänotypisch definiert, und die UGT1A1*28-Homozygotie ist dabei nur ein prädisponierender Faktor.

UGT1A1 ist ein zentrales Gen im Bilirubin- und Arzneimittelstoffwechsel. Die Varianten UGT1A1 *6 und *28 sind klinisch relevant, insbesondere bei Mb. Meulengracht und der Behandlung mit Irinotecan oder Nilotinib. Eine pharmakogenetische Testung kann helfen, Toxizitäten zu vermeiden und die Therapiesicherheit zu verbessern. Ethnische Unterschiede in der Allelfrequenz sollten bei der Diagnostik und Therapieplanung berücksichtigt werden. Die personalisierte Medizin profitiert wesentlich von der Einbeziehung genetischer Informationen wie jener von UGT1A1.

Stand: Juli 2025