Enzymmangel in Erythrozyten: Pyruvatkinase (PK)- und Glukose-6-Phosphatdehydrogenase (G6PD)-Mangel

Angeborene Enzymdefekte der Erythrozyten (Enzymopathien) stellen eine wichtige Untergruppe der hereditären hämolytischen Anämien dar und führen durch Störungen zentraler Stoffwechselwege zu schubweise akuten oder chronisch verlaufenden Hämolysen.

Methode:
Antikoagulans:
Empfehlung:

Methode:

Blutbild
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Molekulargenetik: PK
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

obligat

Methode:

Molekulargenetik: G6PD
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

empfohlen

Methode:

Enzymaktivitätsmessung: PK
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

fakultativ

Methode:

Enzymaktivitätsmessung: G6PD
Antikoagulans:

EDTA
Empfehlung:

empfohlen

Übersicht
Diagnostik
Therapie

Enyzmmangel in Erythrozyten: Übersicht

Angeborene Enzymdefekte der Erythrozyten beruhen auf genetischen Veränderungen, die die katalytische Aktivität und Substrataffinität zentraler Enzyme der Glykolyse, des Redox- und Nukleotidstoffwechsels beeinträchtigen und so zu einer hämolytischen Anämie führen.

Zu den klinisch wichtigsten Enzymopathien zählen der Pyruvatkinase-(PK)-Mangel und der Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-(G6PD)-Mangel, daneben sind mindestens 14 weitere angeborene Enzymdefekte beschrieben, die vor allem Enzyme der Glykolyse, Redox-Reaktionen oder des Nukleotidmetabolismus betreffen.

Diese weiteren Enzymdefekte werden meist bereits im Kindesalter symptomatisch und sind insgesamt deutlich seltener als PK- und G6PD-Mangel.

Pyruvatkinase-Mangel (PK)

PK-Mangel ist der weltweit häufigste angeborene Defekt, der zu einer chronischen, nicht sphärozytären hämolytischen Anämie führt. Die Prävalenz wird auf 0,3-5:100.000 geschätzt. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv und es sind über 300 klinisch relevante Varianten im PKLR-Gen beschrieben (Al-Samkari et al. 2024).

Klinisch reicht die Präsentation von milden, asymptomatischen Formen bis hin zu lebensbedrohlichen, transfusionsabhängigen Anämien. Die Gesamtsterblichkeit ist erhöht (Al-Samkari et al. 2024, Bianchi et al. 2019).

Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-(G6PD)-Mangel

Auch der G6PD-Mangel gehört zu den häufigsten genetischen Erkrankungen. Die Zahl der Betroffenen wird weltweit auf etwa 500 Millionen geschätzt. Es handelt sich um einen X‑chromosomal vererbten Enzymdefekt (Luzzatto et al. 2020). Hemizygote Männer und homozygote Frauen können symptomatisch werden, während heterozygote Frauen häufig klinisch unauffällig bleiben. Es sind über 230 klinisch relevante Varianten des G6PD-Gens bekannt; der Grad der residualen Enzymaktivität bestimmt wesentlich die Schwere der klinischen Manifestation (Luzzatto et al. 2024).

Ein G6PD-Mangel verläuft häufig asymptomatisch, kann sich aber in Form eines Neugeborenenikterus, einer akuten hämolytischen Anämie (AHA) oder – selten – einer chronischen, nicht-sphärozytären hämolytischen Anämie (CHA) manifestieren. Auslöser einer AHA sind typischerweise Situationen mit erhöhtem oxidativem Stress, etwa die Aufnahme von Fava-Bohnen, bestimmte Medikamente (u. a. Antimalariamittel) oder Infektionen (Luzzatto et al. 2020).

Andere angeborene Enzymdefekte

Neben PK- und G6PD-Mangel sind mindestens 14 weitere angeborene Enzymopathien beschrieben, die zu einer hämolytischen Anämie führen können. Betroffen sind insbesondere Enzyme der Glykolyse, Redox-Reaktionen und des Nukleotidmetabolismus; die Manifestation erfolgt häufig bereits im Kindesalter (Luzzatto et al. 2021).

Enyzmmangel in Erythrozyten: Diagnose

Die Diagnosestellung eines erythrozytären Enzymmangels beruht auf der Kombination aus einem klinischen Bild einer hämolytischen Anämie, konventioneller Laborbasisdiagnostik, funktioneller Enzymaktivitätsbestimmung und molekulargenetischer Testung.

Wie andere hereditäre hämolytische Anämien präsentieren sich Enzymopathien im Blutbild typischerweise mit Anämie, Retikulozytose und laborchemischen Hämolysezeichen (erhöhtes Bilirubin, LDH, erniedrigtes Haptoglobin), ohne dass sich anhand der Erythrozytenindizes allein eine sichere Zuordnung zu einer spezifischen Ursache treffen lässt. Bei PK-Mangel liegt in der Regel eine chronische hämolytische Anämie vor, während beim G6PD-Mangel eine hämolytische Anämie typischerweise sporadisch und akut als Reaktion auf eine oxidative Belastung auftritt.

Ein Mangel an PK oder G6PD kann durch Bestimmung der Enzymaktivität in gewaschenen Erythrozyten nachgewiesen werden, was jedoch präanalytisch und analytisch eine Herausforderung darstellen kann. Retikulozytose (mit höherer Enzymaktivität der Retikulozyten als reife Erythrozyten), vorausgegangene Transfusionen, Transportdauer der Probe und eine nur begrenzt standardisierte Methodik können den Nachweis erschweren. Zudem erlaubt die gemessene Enzymaktivität keinen verlässlichen Rückschluss auf den klinischen Schweregrad. Dies hat dazu geführt, dass die Aktivitätsmessung von Erythrozytenenzymen im deutschsprachigen Raum nicht mehr flächendeckend angeboten wird.

Als Alternative und Ergänzung zur Enzymaktivitätsmessung hat sich die molekulargenetische Diagnostik etabliert, die bereits in internationale Leitlinien integriert wurde (Al-Samkari et al. 2024, Luzzatto et al. 2024).

Für den PK-Mangel wird die molekulargenetische Bestimmung von Varianten im PKLR-Gen mittels Sequenzierung als initiale Testung empfohlen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass pathogene PKLR-Varianten auch größere Deletionen oder tiefe intronische Veränderungen umfassen können, was bei der Wahl der Sequenziermethodik und der Befundinterpretation entsprechend berücksichtigt werden muss. Für den G6PD-Mangel wurden kürzlich WHO-Leitlinien zur Klassifikation genetischer Varianten im G6PD-Gen aktualisiert (Luzzatto et al. 2024).

Ein vererbter Mangel an anderen Erythrozytenenzymen ausser der PK bzw. G6PD lässt sich oft nur durch eine erweiterte molekulargenetische Abklärung nachweisen (WGS).

Enyzmmangel in Erythrozyten: Therapie

Während die Therapie von G6PD-Mangel überwiegend aus der Vermeidung der Hämolyse auslösenden Ursache besteht, steht für den PK-Mangel mit der Einführung von Mitapivat, einem gezielten Aktivator der Pyruvatkinase, eine neue medikamentöse Therapieoption zur Verfügung, die bereits auch in internationalen Leitlinien berücksichtigt ist (Al-Samkari et al. 2024).

Al-Samkari H et al. Diagnosis and management of pyruvate kinase deficiency: international expert guidelines. Lancet Haematol. 2024;11(3):e228–e239.

Bianchi P et al. Addressing the diagnostic gaps in pyruvate kinase deficiency: Consensus recommendations on the diagnosis of pyruvate kinase deficiency. Am J Hematol. 2019;94(1):149–161.

Luzzatto L et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Blood. 2020;136(11):1225–1240.

Luzzatto L. Diagnosis and clinical management of enzymopathies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):341–352.

Luzzatto L. New WHO classification of genetic variants causing G6PD deficiency. Bull World Health Organ. 2024;2024(8):615–617.

Stand: Februar 2026