Stand: Juli 2020

Merkmale und diagnostische Charakteristika

Bei der persistierenden polyklonalen B-Zell-Lymphozytose (PPBL) handelt es sich um eine erstmals 1982 beschriebene, seltene benigne Erkrankung mit chronischer Lymphozytose polyklonalen Ursprungs, welche vermehrt bei Raucherinnen mittleren Alters auftritt. Diese sind bei zumeist leichter Leuko-/Lymphozytose weitestgehend symptomfrei oder zeigen unspezifische Beschwerden wie z.B. Müdigkeit. Häufig handelt es sich deshalb um Zufallsbefunde und es finden sich keine weiteren zugrundeliegenden Erkrankungen, jedoch wurde eine Assoziation mit EBV-Infektionen diskutiert (Delage et al. 2001). Typisch für die Erkrankung sind bilobulierte, meist sogar zweikernige B-Lymphozyten im peripheren Blut sowie eine polyklonale Vermehrung von IgM im Serum. In einigen Fällen wurde eine Splenomegalie beschrieben (Cornet et al. 2009, Del Giudice et al. 2009). Lymphome und sekundäre solide Tumore scheinen im jahrelangen Verlauf häufiger aufzutreten, dies wird allerdings noch kontrovers diskutiert (Cornet et al. 2009, Cornet et al. 2016).

Die tatsächliche Ursache der Erkrankung sowie der zugehörige Mechanismus sind unbekannt und stellen wahrscheinlich einen schrittweisen Prozess dar. Neben dem externen Faktor „Rauchen“ ist eine genetische Prädisposition für die PPBL aufgrund des geschlechtsabhängigen und familiär gehäuften Auftretens sehr wahrscheinlich (Carr et al. 1997, Delage et al. 2001).

Diagnostik

Zytomorphologie

Die Lymphozytenzahl im peripheren Blut kann stark variieren. Morphologisch charakteristisch sind im Blutbildausstrich zweikernige, zytoplasmareiche B-Lymphozyten, die nach der Immunphänotypisierung dann polyklonalen Ursprung haben (Mossafa et al. 1999).

Immunphänotypisierung

Der Immunphänotyp der B-Lymphozyten bei der PBBL ähnelt dem der Lymphozyten in der splenischen Marginalzone (CD27+, CD21high, IgMhigh, CD5low, CD23low) bzw. den B-Gedächtniszellen, was für einen Ursprung der Erkrankung in der Marginalzone spricht (Salcedo et al. 2002). Entsprechend der Polyklonalität der Erkrankung zeigt sich ein normaler Kappa/Lambda-Leichtketten Quotient (Cornet et al. 2009). Oft findet sich eine Assoziation mit einem bestimmten HLA-Haplotyp. Am häufigsten wurde eine HLA-DR7 Expression beschrieben (Troussard & Flandrin 1996, Cornet et al. 2016).

Chromosomenanalyse

Trotz der Polyklonalität der Erkrankung finden sich rekurrente genetische Aberrationen. So weisen Patientinnen mit PPBL überdurchschnittlich viele polyklonale IGH-BCL2-Rearrangements mit unterschiedlichen Bruchpunkten auf, wobei Art und Vorkommen der Rearrangements häufig mit dem HLA-Typ korrelieren (Delage et al. 2001). Typisch ist außerdem der Zugewinn eines Isochromosoms 3q (Cornet et al. 2009). Zusätzlich wurden Trisomien 3 bzw. Duplikationen des langen Arms von Chromosom 3 (Callet-Bauchu et al. 1999) sowie Aberrationen weiterer Chromosomen und unabhängige Klone beschrieben (Mossafa et al. 1999, Mossafa et al. 2004, Cornet et al. 2016). Eine weitere Besonderheit bei der PPBL ist die sogenannte „Premature Chromosome Condensation (PCC)“ (Mossafa et al. 1999). Dabei handelt es sich um ein verfrühtes Kondensieren der DNA in der Interphase, wahrscheinlich aufgrund der Zweikernigkeit der Zellen.

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

Sollte die Durchführung einer Chromosomenanalyse nicht möglich sein, so können die bei der PPBL auftretenden Chromosomenaberrationen (s. o.) auch mittels FISH nachgewiesen werden.

Molekulargenetik

Während die Molekulargenetik in der Routinediagnostik der PPBL keine Rolle spielt, ist die molekulargenetische Charakterisierung der Erkrankung Gegenstand aktueller Forschung. In zwei Studien konnten mittels Gesamt-Genom- bzw. Gesamt-Exom-Sequenzierung u.a. Mutationen detektiert werden, die in Assoziation mit Tumoren und insbesondere Lymphomen stehen, wie beispielsweise MYD88, ATM, NOTCH2 und TRAF1 (Tesson et al. 2017, Stengel et al. 2018). Charakteristische Treibermutationen, wie sie für andere hämatologische Erkrankungen beschrieben wurden, fehlen allerdings (Tesson et al. 2017). Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind die bisherigen Daten hinsichtlich der Inzidenz von Mutationen bei der PPBL jedoch nur schwer vergleichbar. Eine Genexpressionsanalyse deutet zudem darauf hin, dass u.a. Lymphom-assoziierte Gene, wie BCL11B und MYC, überexprimiert werden (Stengel et al. 2018).

Prognose

Die persistierende polyklonale B-Zell-Lymphozytose weist verschiedene Merkmale auf, die mit malignen Tumoren assoziiert werden. Hierzu zählt das Auftreten zytogenetischer Aberrationen und die häufig beobachtete chromosomale Instabilität (Mossafa et al. 2004, Cornet et al. 2016) sowie die Nachweisbarkeit verschiedener tumor-assoziierter Mutationen (Stengel et al. 2018). Dennoch zeigt die PPBL häufig einen indolenten, stabilen Verlauf über viele Jahre oder leichten Progress bei anhaltendem Zigarettenkonsum. Nur in Einzelfällen wurde bei Vorliegen einer PPBL das Auftreten einer malignen Erkrankung, z.B. eines Lymphoms, beschrieben und eine Assoziation diskutiert (Del Giudice et al. 2009, Cornet et al. 2009, Cornet et al. 2016). Das Erreichen einer zytomorphologischen Remission durch Einstellen des Zigarettenkonsums wird kontrovers diskutiert aber beobachtet (Mossafa et al. 1999, Cornet et al. 2009), die zytogenetischen Aberrationen scheinen zu persistieren. Eine klare Abtrennung von malignen Lymphomen ist wichtig, da aufgrund des indolenten Verlaufs und der fehlenden Malignität eine Therapie generell nicht indiziert ist. Regelmäßige Verlaufskontrollen sind empfohlen.

Referenzen

Callet-Bauchu E et al. Distinct chromosome 3 abnormalities in persistent polyclonal B-cell lymphocytosis. Genes Chromosomes Cancer 1999;26(3):221-228.

Carr R et al. Persistent Polyclonal B-cell Lymphocytosis in Identical Twins. Br J Haematol 1997;96(2):272-274.

Cornet E et al. Long-term follow-up of 111 patients with persistent polyclonal B-cell lymphocytosis with binucleated lymphocytes. Leukemia 2009;23(2):419-422.

Cornet E et al. Persistent polyclonal binucleated B-cell lymphocytosis and MECOM gene amplification. BMC Res Notes 2016;9:138.

Delage R et al. Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis: further evidence for a genetic disorder associated with B-cell abnormalities. Br J Haematol 2001;114(3):666-670.

Del Giudice I et al. Histopathological and molecular features of persistent polyclonal B-cell lymphocytosis (PPBL) with progressive splenomegaly. Br J Haematol 2009;144(5):726-731.

Mossafa H et al. Persistent polyclonal B lymphocytosis with binucleated lymphocytes: a study of 25 cases. Groupe Français d'Hématologie Cellulaire. Br J Haematol 1999;104(3):486-493.

Mossafa H et al. Chromosomal Instability and ATR Amplification Gene in Patients With Persistent and Polyclonal B-cell Lymphocytosis (PPBL). Leuk Lymphoma 2004;45(7):1401-1406.

Salcedo I et al. Persistent polyclonal B lymphocytosis: an expansion of cells showing IgVH gene mutations and phenotypic features of normal lymphocytes from the CD27+ marginal zone B-cell compartment. Br J Haematol 2002;116(3):662-666.

Stengel A et al. Whole Genome Sequencing and RNA Sequencing of 27 Patients with Persistent Polyclonal B-Cell Lymphocytosis Reveals a High Mutation Frequency/Overexpression of Lymphoma Associated Genes: Really a Benign Disorder? Blood 2018;132 (Supplement 1):924.

Tesson B et al. Absence of driver mutations in persistent polyclonal B-cell lymphocytosis with binucleated lymphocytes. Blood 2017;130(10):1267-1269.

Troussard X, Flandrin G. Chronic B-cell Lymphocytosis With Binucleated Lymphocytes (LWBL): A Review of 38 Cases. Leuk Lymphoma 1996;20(3-4):275-279.