Stand: Mai 2020

Definition und Merkmale

Unter der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) versteht man das Vorliegen klonaler molekulargenetischer oder zytogenetischer Veränderungen in Blut- oder Knochenmarkzellen bei Abwesenheit von Anzeichen einer hämatologischen Neoplasie und Fehlen einer Zytopenie. Die Inzidenz einer CHIP nimmt mit steigendem Lebensalter zu. Während bei Personen unter 40 Jahren nur in seltenen Fällen CHIP detektiert wurde, wurde ab einem Alter von 70 Jahren eine klonale Hämatopoese bereits bei etwa 10% der Personen nachgewiesen. Ähnlich wie bei Patienten mit MGUS  (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) oder mit einer MBL (monoklonale B-Zelllymphozytose) zeigte sich auch bei Individuen mit CHIP ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie. Dieses Risiko war bei Personen mit klonaler Hämatopoese 11 bis 13-fach erhöht, jedoch war die Transformationsrate insgesamt mit 0,5-1% pro Jahr relativ gering.

Klassifikation

CHIP wurde erst vor wenigen Jahren als neuer Begriff eingeführt (Steensma et al. 2015). Durch große Studien von insgesamt über 30.000 Blutproben konnte gezeigt werden, dass bei Personen mit unauffälligem Blutbild zum Teil Genmutationen vorliegen, die bislang vorwiegend bei Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) detektiert worden waren (Genovese et al. 2014, Jaiswal et al. 2014, Xie et al. 2014). Am häufigsten waren dabei die Gene DNMT3A, TET2 und ASXL1 betroffen.

Kennzeichen von CHIP
(ergänzt nach Steensma et al. 2015)

  • Nachweis einer klonalen Hämatopoese*

  • Abwesenheit von Dysplasien der Hämatopoese im Knochenmark

  • Keine Blastenvermehrung im Knochenmark/Blut

  • Ausschluss von paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), MGUS und MBL

  • Progressionsrate von 0,5-1% pro Jahr

*somatische Mutation mit einer Allelfrequenz von mindestens 2% in einem der Gene: DNMT3A, TET2, JAK2, SF3B1, ASXL1, TP53, CBL, GNB1, BCOR, U2AF1, CREBBP, CUX1, SRSF2, MLL2 (KMT2D), SETD2, SETDB1, GNAS, PPM1D, BCORL1 oder eine nicht krankheitsdefinierende klonale zytogenetische Veränderung

Abgrenzung zu MDS

Neben CHIP stellen auch CCUS (klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz), ICUS (idiopathische Zytopenie unbestimmter Signifikanz) und IDUS (idiopathische Dysplasie unbestimmter Signifikanz) mögliche Vorstadien eines MDS dar.

Besteht bei Vorliegen einer klonalen Hämatopoese zusätzlich eine Zytopenie, so wird dieses als CCUS bezeichnet. CHIP und CCUS unterscheiden sich von ICUS und IDUS durch den Nachweis einer Klonalität. Bei IDUS liegt wie beim MDS zusätzlich eine Dysplasie vor.

 

Tabelle 1: Abgrenzung von CHIP, ICUS, IDUS und CCUS zu MDS, modifiziert nach Valent et al. 2017

 

CHIP

CCUS

ICUS

IDUS

Niedrigrisiko
MDS

Hochrisiko
MDS

Monoklonal/Oligoklonal

+

+

-/+

+/-

+

+

Dysplasie

-

-

-

+

+

+

Zytopenie

-

+

+

-

+

+

KM Blasten

<5%

<5%

<5%

<5%

<5%

<20%

Abnorme Durchflusszytometrie

+/-

+/-

+/-

+/-

++

+++

Zytogenetische Aberrationen

+/-

+/-

+/-

+/-

+

++

Molekulare Aberrationen

+

+

-

-

++

+++

Diagnostik

Zytomorphologie

Liegt aufgrund des molekulargenetischen oder zytogenetischen Befundes eine klonale Hämatopoese vor, sollte im Rahmen einer zytomorpholgischen Untersuchung eine Abgrenzung von CHIP (Abwesenheit von Dysplasie und Zytopenie) gegenüber CCUS (Zytopenie, aber Abwesenheit von Dysplasie) bzw. einer myeloischen Neoplasie erfolgen.

Chromosomenanalyse

Eine klonale Hämatopoese kann in Abwesenheit somatischer Mutationen auch aufgrund nicht krankheitsdefinierender klonaler zytogenetischer Veränderungen diagnostiziert werden.

FISH

Sollte die Durchführung einer Chromosomenanalyse nicht möglich sein, so kann auch mittels FISH der Nachweis einer klonalen Hämatopoese erbracht werden.

Molekulargenetik

Unterscheidung CHIP vs. MDS schwierig

Der alleinige Nachweis einer Mutation in einem der bei AML und MDS häufig mutierten Gene erlaubt keine Unterscheidung zwischen CHIP und MDS (siehe auch Diagnostik MDS (Molekulargenetik)). Ein fließender Übergang zwischen CHIP und MDS wird als wahrscheinlich angenommen. Ein wichtiges Indiz hierfür ist die Zunahme der genetischen Komplexität (vgl. Tabelle 2) hinsichtlich der Anzahl der Mutationen sowie der Klongröße (Allelfrequenz) (Cargo et al. 2015, Bejar 2017, Malcovati et al. 2017, Bewersdorf et al. 2019).

Tabelle 2: Vergleich molekulargenetischer Charakteristika zwischen CHIP, CCUS und MDS, Auswahl nach Bejar 2017

 CHIPCCUS (bei Diagnose)MDS (alle Risikogruppen)
Häufig mutierte GeneDNMT3A, TET2, ASXL1, PPM1D, JAK2, TP53TET2, DNMT3A, ASXL1, SRSF2, TP53SF3B1, TET2, ASXL1, SRSF2, DNMT3A
Durchschnittliche Anzahl an Mutationen11,62,6
Typische Allelfrequenz9-12%30-40%30-50%

Insgesamt sind MDS molekulargenetisch komplexer als CHIP: es liegen meist zwei oder mehr Mutationen vor und die Mutationslast liegt in der Regel über 10% (Haferlach et al. 2014, Malcovati et al. 2017, Sperling et al. 2017). Zudem finden sich Mutationen in bestimmten Genen (z.B. Spliceosom-Faktoren) häufiger bei MDS als bei CHIP, vgl. Tabelle 2 (Bejar 2017). Da es bei einem Progress (meist in ein MDS oder eine AML, seltener in eine myeloproliferative oder eine lymphatische Neoplasie) zu einer Anhäufung mehrerer Mutationen kommt (z.B. Steensma et al. 2015), wird empfohlen, in fraglichen Fällen Verlaufsuntersuchungen vorzunehmen.

Tabelle 3 zeigt eine Übersicht bekannter Mutationen bei MDS und CHIP. Das Vorliegen multipler Mutationen (z.B. SF3B1, SRSF2) erhöht die Wahrscheinlichkeit einer MDS-Diagnose bzw., dass der Patient ein MDS entwickelt.

Tabelle 3: Somatische Gen-Mutationen bei MDS und CHIP (Valent et al. 2017)

Gen

Chromosomen-Lokalisation

Häufigkeit*

MDS

CHIP

NRAS

1p13.2

+/-

-

DNMT3A

2p23
 

+

+

SF3B1

2q33.1
 
+

+/-

IDH1

2q33.3
 

+/-

-

GATA2

3q21.3--

KIT

4q11-12
 

+/-

-

TET2

4q24
 

+

+

NPM1

5q35.1
 

-

-

EZH2

7q35-36

+/-

-

JAK2

9p24

+/-

+

CBL

11q23.3

+/-

+/-

KRAS

12p12-11
 

-

-

ETV6

12p13
 

-

-

FLT3

13q12
 

-

-

IDH2

15q26.1
 

-

-

TP53

17p13.1

+/-

+/-

PRPF8

17p13.3

-

-

SRSF2

17q25.1
 

+

+/-

CEBPA

19q13.1
 

-

-

ASXL1

20q11
 

+

+

U2AF1

21q22.31
 

+/-

-

RUNX1

21q22.12
 

+/-

-

BCOR

Xp11.4

-

-

ZRSR2

Xp22.1
 

+/-

-

STAG2

Xq25

+/-

-

*Definition der Häufigkeit:

-        <1%     aller Patienten

+/-    1-10%  aller Patienten

+        >10%  aller Patienten

Prognose

Assoziation zwischen CHIP und hämatologischen und kardiovaskulären Erkrankungen

Mittels Gesamt-Exom-Sequenzierung (d.h. Sequenzierung aller proteinkodierenden Gene) von über 17.000, nicht auf hämatologische Erkrankungen selektierten, DNA-Proben aus peripherem Blut zeigte sich, dass eine altersbedingte klonale Hämatopoese mit einem erhöhten Risiko einhergeht, eine hämatologische Neoplasie zu entwickeln (Jaiswal et al. 2014).

Jaiswal und Kollegen fanden zudem eine Assoziation zwischen CHIP und einer erhöhten Mortalität (Jaiswal et al. 2014), die nach aktuellem Kenntnisstand auf einen Zusammenhang zwischen CHIP und kardiovaskulären Erkrankungen zurückzuführen ist (Jaiswal et al. 2014 & 2017). Insbesondere im Fall von TET2 Mutationen gibt es Hinweise, dass fehlerhafte Entzündungsreaktionen hierfür ursächlich sein könnten (Jaiswal et al. 2017).

CHIP-assoziierte Mutationen und Mutationsmuster unterscheiden sich in ihrem prädiktiven Wert für einen Progress in ein MDS oder eine AML

Der mögliche Progress einer klonalen Hämatopoese in ein MDS wurde in einer großen internationalen Studie für Patienten mit ungeklärter Zytopenie (cytopenia of undetermined significance, CUS) untersucht. Die Daten liefern erste Hinweise, dass der Nachweis von Mutationen in diesem Kontext einen prädiktiven Wert hat. Patienten, bei denen eine Mutation detektiert wurde, hatten ein circa 14-fach erhöhtes Risiko eine myeloische Neoplasie zu entwickeln. Die auftretenden Mutationen bzw. Mutationsmuster nahmen dabei unterschiedlich Einfluss auf das Progressionsrisiko. Für Patienten mit Mutation in einem der Spliceosom-Gene (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSF2) oder in einem der epigenetischen Faktoren TET2, ASXL1 oder DNMT3A in Kombination mit einer weiteren Mutation betrug das Risiko ca. 20% pro Jahr. Bei Patienten, die ein anderes Mutationsmuster aufwiesen, lag das Risiko bei ca. 10% pro Jahr (Malcovati et al. 2017) (vgl. auch CCUS).

In zwei retrospektiven Studien wurde evaluiert, ob sich Risikofaktoren für die Entwicklung einer AML identifizieren lassen. Insbesondere Mutationen in TP53, IDH1/2 sowie in Spliceosom-Genen waren mit einem erhöhten Progressionsrisiko assoziiert. Ebenso wie für einen möglichen Progress in ein MDS (vgl. CHIP (Molekulargenetik)) konnte ein Einfluss der Klongröße, der Anzahl von Mutationen sowie der Kinetik der klonalen Expansion festgestellt werden (Abelson et al. 2018, Desai et al. 2018).

CHIP als möglicher Risikofaktor für die Entwicklung therapieassoziierter myeloischer Neoplasien

CHIP-Klone können unter hämatologischem Stress, der u.a. durch zytotoxische Therapie, Bestrahlung oder Stammzelltransplantation entstehen kann, einen selektiven Überlebensvorteil gewinnen und expandieren (Ortmann et al. 2019, Coombs et al. 2017, Wong et al. 2018). Insbesondere TP53 und PPM1D mutierte Klone werden mit der Entwicklung therapieassoziierter Neoplasien nach zytotoxischer Therapie in Verbindung gebracht (Coombs et al. 2017, Hsu et al. 2018, Kahn et al. 2018, Wong et al. 2015 & 2018). Mutationen dieser beiden Gene finden sich mit einer Häufigkeit von jeweils 4% unter den CHIP-assoziierten Mutationen (Heuser et al. 2016).

Identifikation von CHIP möglicherweise künftig für Stammzelltransplantation von Bedeutung

In einer retrospektiven Analyse wurde gezeigt, dass Patienten mit CHIP nach autologer Stammzelltransplantation zur Therapie von Lymphomen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer therapieassoziierten myeloischen Neoplasie aufwiesen. Darüber hinaus war das Gesamtüberleben signifikant reduziert (Gibson et al. 2017).

Bei allogener Stammzelltransplantation beeinflusste der CHIP-Status des Spenders das Gesamtüberleben der Empfänger in einer ersten Studie hingegen nicht (Frick et al. 2018). Im Kontext CHIP-positiver Stammzellspender wurde eine erhöhte Inzidenz chronischer Graft-versus-Host-Erkrankungen beobachtet, welche mit einer geringeren Rezidiv- bzw. Progressionsrate einherging (Frick et al. 2018). Es gibt allerdings Fallberichte zum Auftreten von Spenderzellleukämien nach allogener Stammzelltransplantation im Zusammenhang mit CHIP-positiven älteren Spendern (Gondek et al. 2016, Frick et al. 2018).

Empfehlung

Auch in Anbetracht fehlender Möglichkeiten zur therapeutischen Intervention wird ein Screening auf das Vorliegen einer CHIP bei Personen mit normalem Blutbild nicht empfohlen (Heuser et al. 2016). Oft handelt es sich beim Nachweis einer klonalen Hämatopoese um einen Zufallsbefund. Bei einem normalen Blutbild sollte bei Patienten mit CHIP in regelmäßigen Abständen (zunächst nach 3 Monaten, später alle 12 Monate) ein Differenzialblutbild erstellt werden, um eine mögliche Progression zu erfassen. Liegt bei dem Patienten eine periphere Zytopenie vor, wird initial eine Knochenmarkpunktion und ein Differenzialblutbild nach 1, 2 und 3 Monaten sowie folgend alle 3 Monate empfohlen (Heuser et al. 2016).

Referenzen

Abelson S et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature 2018;559:400-404.

Bejar R. Implications of molecular genetic diversity in MDS. Curr Opin Hematol. 2017;24(2):73–78.

Bewersdorf JP et al. From clonal hematopoiesis to myeloid leukemia and what happens in
between: Will improved understanding lead to new therapeutic and preventive opportunities? Blood Reviews 2019;37:100587.

Cargo CA et al. Targeted sequencing identifies patients with preclinical MDS at high risk of disease progression. Blood 2015;126(21):2362–2365.

Coombs CC et al. Therapy-related clonal hematopoiesis in patients with non-hematologic cancers is common and associated with adverse clinical outcomes. Cell Stem Cell 2017;21:374-382.

Desai P et al. Somatic Mutations Precede Acute Myeloid Leukemia Years Before Diagnosis. Nature Medicine 2018; 24(7),1015-1023.

Dorsheimer L et al. Association of Mutations Contributing to Clonal Hematopoiesis With Prognosis in Chronic Ischemic Heart Failure. JAMA Cardiol. 2019;4(1):25-33.

Frick M et al. Role of Donor Clonal Hematopoiesis in Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. JCO 2019;37(5):375-385.

Genovese G et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. NEJM 2014;371(26):2477-2487.

Gibson CJ et al. Clonal Hematopoiesis Associated With Adverse Outcomes After Autologous Stem-Cell Transplantation for Lymphoma. J Clin Oncol 2017;35(14):1598-1605.

Gondek LP et al. Donor cell leukemia arising from clonal hematopoiesis after bone marrow transplantation. Leukemia 2016;30(9):1916-1920.

Haferlach T et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 2014;28(2):241-247.

Heuser M et al. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential. Dtsch Arztebl Int 2016;113(18):317-322.

Hsu JI et al. PPM1D mutations drive clonal hematopoiesis in response to cytotoxic chemotherapy. Cell Stem Cell 2018;23:700-713.

Jaiswal S et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. NEJM 2014;371(26):2488-2498.

Jaiswal S et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. NEJM 2017;377:111-121.

Kahn JD et al. PPM1D-truncating mutations confer resistance to chemotherapy and sensitivity to PPM1D inhibition in hematopoietic cells. Blood 2018;132:1095-1105.

Malcovati L et al. Clinical significance of somatic mutation in unexplained blood cytopenia. Blood 2017;129(25):3371-3378.

Mas-Peiro S et al. Clonal haematopoiesis in patients with degenerative aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation. European Heart Journal 2019;ehz591.

Ortmann CA et al. Functional Dominance of CHIP-Mutated Hematopoietic Stem Cells in Patients Undergoing Autologous Transplantation. Cell Reports 2019;27(7):2022-2028.e3.

Sperling AS et al. The genetics of myelodysplastic syndrome: from clonal haematopoiesis to secondary leukaemia. Nat Rev Cancer 2017;17(1):5-19.

Steensma DP et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015 Jul 2;126(1):9-16.

Valent P et al. Proposed Minimal Diagnostic Criteria for Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Potential pre-MDS Conditions. Oncotarget 2017;8(43):73483-73500.

Wong TN et al. Role of TP53 mutations in the origin and evolution of therapy-related acute myeloid leukaemia. Nature 2015;518:552-555.

Wong TN et al. Cellular stressors contribute to the expansion of hematopoietic clones of varying leukemic potential. Nat Commun 2018;9(1):455.

Xie M et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med 2014;20(12):1472-1478.