Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential - CHIP in der Hämatologie

Assoziation zwischen CHIP und hämatologischen und kardiovaskulären Erkrankungen

Mittels Gesamt-Exom-Sequenzierung (d.h. Sequenzierung aller proteinkodierenden Gene) von über 17.000, nicht auf hämatologische Erkrankungen selektierten, DNA-Proben aus peripherem Blut zeigte sich, dass eine altersbedingte klonale Hämatopoese mit einem erhöhten Risiko einhergeht, eine hämatologische Neoplasie zu entwickeln (Jaiswal et al. 2014).

Jaiswal und Kollegen fanden zudem eine Assoziation zwischen CHIP und einer erhöhten Mortalität (Jaiswal et al. 2014), die nach aktuellem Kenntnisstand auf einen Zusammenhang zwischen CHIP und kardiovaskulären Erkrankungen zurückzuführen ist (Jaiswal et al. 2014 & 2017). Insbesondere im Fall von TET2 Mutationen gibt es Hinweise, dass fehlerhafte Entzündungsreaktionen hierfür ursächlich sein könnten (Jaiswal et al. 2017).

CHIP-assoziierte Mutationen und Mutationsmuster unterscheiden sich in ihrem prädiktiven Wert für einen Progress in ein MDS oder eine AML

Der mögliche Progress einer klonalen Hämatopoese in ein MDS wurde in einer großen internationalen Studie für Patienten mit ungeklärter Zytopenie (cytopenia of undetermined significance, CUS) untersucht. Die Daten liefern erste Hinweise, dass der Nachweis von Mutationen in diesem Kontext einen prädiktiven Wert hat. Patienten, bei denen eine Mutation detektiert wurde, hatten ein circa 14-fach erhöhtes Risiko eine myeloische Neoplasie zu entwickeln. Die auftretenden Mutationen bzw. Mutationsmuster nahmen dabei unterschiedlich Einfluss auf das Progressionsrisiko. Für Patienten mit Mutation in einem der Spliceosom-Gene (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2) oder in einem der epigenetischen Faktoren TET2, ASXL1 oder DNMT3A in Kombination mit einer weiteren Mutation betrug das Risiko ca. 20% pro Jahr. Bei Patienten, die ein anderes Mutationsmuster aufwiesen, lag das Risiko bei ca. 10% pro Jahr (Malcovati et al. 2017) (vgl. auch CCUS).

In zwei retrospektiven Studien wurde evaluiert, ob sich Risikofaktoren für die Entwicklung einer AML identifizieren lassen. Insbesondere Mutationen in TP53, IDH1/2 sowie in Spliceosom-Genen waren mit einem erhöhten Progressionsrisiko assoziiert. Ebenso wie für einen möglichen Progress in ein MDS (vgl. CHIP (Molekulargenetik)) konnte ein Einfluss der Klongröße, der Anzahl von Mutationen sowie der Kinetik der klonalen Expansion festgestellt werden (Abelson et al. 2018, Desai et al. 2018).

CHIP als möglicher Risikofaktor für die Entwicklung therapieassoziierter myeloischer Neoplasien

CHIP-Klone können unter hämatologischem Stress, der u.a. durch zytotoxische Therapie, Bestrahlung oder Stammzelltransplantation entstehen kann, einen selektiven Überlebensvorteil gewinnen und expandieren (Ortmann et al. 2019, Coombs et al. 2017, Wong et al. 2018). Insbesondere TP53 und PPM1D mutierte Klone werden mit der Entwicklung therapieassoziierter Neoplasien nach zytotoxischer Therapie in Verbindung gebracht (Coombs et al. 2017, Hsu et al. 2018, Kahn et al. 2018, Wong et al. 2015 & 2018). Mutationen dieser beiden Gene finden sich mit einer Häufigkeit von jeweils 4% unter den CHIP-assoziierten Mutationen (Heuser et al. 2016).

Identifikation von CHIP möglicherweise künftig für Stammzelltransplantation von Bedeutung

In einer retrospektiven Analyse wurde gezeigt, dass Patienten mit CHIP nach autologer Stammzelltransplantation zur Therapie von Lymphomen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer therapieassoziierten myeloischen Neoplasie aufwiesen. Darüber hinaus war das Gesamtüberleben signifikant reduziert (Gibson et al. 2017).

Bei allogener Stammzelltransplantation beeinflusste der CHIP-Status des Spenders das Gesamtüberleben der Empfänger in einer ersten Studie hingegen nicht (Frick et al. 2018). Im Kontext CHIP-positiver Stammzellspender wurde eine erhöhte Inzidenz chronischer Graft-versus-Host-Erkrankungen beobachtet, welche mit einer geringeren Rezidiv- bzw. Progressionsrate einherging (Frick et al. 2018). Es gibt allerdings Fallberichte zum Auftreten von Spenderzellleukämien nach allogener Stammzelltransplantation im Zusammenhang mit CHIP-positiven älteren Spendern (Gondek et al. 2016, Frick et al. 2018).