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Definition und Merkmale der aplastischen Anämie
Erworbene aplastische Anämien (AA) sind charakterisiert durch Bi- oder Trizytopenien, die durch Hypo- oder Aplasie im Knochenmark entstehen. Die jährliche Inzidenz der Erkrankung beträgt in Mitteleuropa 2-3:1.000.000. Aplastische Anämien können in jedem Lebensalter auftreten, wobei ein erster Gipfel bei Patienten zwischen 10 und 25 Jahren liegt und ein zweiter bei Patienten über 60 Jahren (Marsh et al. 2003, Marsh et al. 2009, Killick et al. 2016).
Bei Patienten mit aplastischer Anämie kommt es typischerweise zunächst zu einer benignen oligoklonalen Hämatopoese durch eine Verkleinerung des Stammzellpools infolge einer immun-vermittelten Pathogenese, wobei autoreaktive T-Zellen eine große Rolle zu spielen scheinen (Marsh et al. 2009, Ogawa 2016). Während der Pathogenese der aplastischen Anämie wird der Großteil der Knochenmarkszellen durch Fettzellen ersetzt (Young 2018). Im Gegensatz dazu stehen MDS Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle mit einer monoklonalen Hämatopoese unter Verdrängung der normalen polyklonalen Hämatopoese (Afable et al. 2011).
Zur Diagnose einer aplastischen Anämie ist der Ausschluss anderer Ursachen essentiell. Darunter fallen erworbene Zytopenien, beispielsweise viral oder medikamentös bedingt sowie kongenitale Syndrome mit Knochenmarkinsuffizienz oder ein hypoplastisches myelodysplastisches Syndrom (MDS) (Marsh et al. 2003, Marsh et al. 2009, Killick et al. 2016). Die Diagnostik sollte einen solchen Ausschluss zulassen und deshalb in jedem Fall Zytomorphologie, Histologie und Zytogenetik aus dem Knochenmark beinhalten.
Klassifikation der aplastischen Anämie
Die aplastische Anämie kann in verschiedene Schweregrade eingeteilt werden, die in Tabelle 1 aufgelistet sind:
Tabelle 1: Klassifikation der aplastischen Anämie (zwei von drei Kriterien müssen erfüllt sein) (Onkopedia Leitlinie AA 2018).
| Mäßig schwere AA | Schwere AA | Sehr schwere AA |
Neutrophile Granulozyten | < 1,0 G/L | < 0,5 G/L | < 0,2 G/L |
Thrombozyten | < 50 G/L | < 20 G/L | < 20 G/L |
Retikulozyten | < 20 G/L | < 20 G/L | < 20 G/L |
Um eine sehr schwere AA zu diagnostizieren, müssen < 0,2 G/L neutrophile Granulozyten vorhanden sein und zusätzlich muss bei schwerer und sehr schwerer AA ein hypozelluläres Knochenmark vorliegen (Zellularität < 25% oder 25-50% bei < 30% hämatopoetischen Zellen im Knochenmark), während für die Diagnose einer mäßig schweren AA der Nachweis eines hypozellulären Knochenmarks reicht (Onkopedia Leitlinie AA 2018).
Diagnostik bei aplastischer Anämie
Zytomorphologie und Histologie sind zur sicheren Diagnosestellung und Abgrenzung zu akuten Leukämien und MDS zwingend erforderlich. Grundsätzlich müssen bei jeder Knochenmarksaspiration, bei der nicht genügend Material für eine sichere Diagnose gewonnen wurde, oder bei einer Punctio sicca eine Knochenmark-Biopsie (1,5 – 2 cm langer Biopsiezylinder) und histologische Untersuchungen durchgeführt werden. Dies gilt generell bei aplastischen Anämien.
Die Immunphänotypisierung dient zur Klärung der Frage nach einem PNH-Subklon (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie). Wenn die Zytomorphologie und insbesondere die Histologie bei aplastischer Anämie nicht eindeutig sind, kann die Immunphänotypisierung für die Differentialdiagnose eine Bedeutung haben.
Etwa die Hälfte der Fälle mit aplastischer Anämie zeigt genetische Aberrationen
Genetische Veränderungen, die mittels Sequenzierung und SNP-Array Analysen nachgewiesen wurden, liegen bei etwa 50% der Patienten mit aplastischer Anämie vor (Yoshizato et al. 2015, Ogawa 2016). Zytogenetische Aberrationen wurden bei 5-15% (Gupta et al. 2006, Kim et al. 2010) der erwachsenen Patienten mit schwerer aplastischer Anämie (SAA) beschrieben, wobei diese Patienten generell jünger (medianes Alter 32 Jahre) als Patienten mit normalem Karyotyp (medianes Alter 67 Jahre) waren (Kim et al. 2010).
Häufige zytogenetische Aberrationen bei aplastischer Anämie
Zu den typischen zytogenetischen Aberrationen bei aplastischer Anämie gehören:
- Trisomie 8
- 7q-Deletion
- Monosomie 7
- Trisomie 6
- 13q-Deletion
Am häufigsten wurden eine Trisomie 8 und Veränderungen an Chromosom 7 (7q-Deletionen oder Monosomie 7) nachgewiesen (Maciejewski et al. 2002, Maciejewski & Selleri 2004, Kim et al. 2010, Kulasekararaj et al. 2014). Des Weiteren stellt die Trisomie 6 eine häufige Aberration dar, wobei diese meist schon bei Erstdiagnose nachgewiesen wird und nicht erst im Verlauf auftritt (Keung et al. 2001, Maciejewski & Selleri 2004). Auch Deletionen im langen Arm eines Chromosoms 13 (13q-Deletion) wurden vielfach beschrieben (Solé et al. 2000, Maciejewski et al. 2002, Maciejewski & Selleri 2004, Kulasekararaj et al. 2014).
Darüber hinaus finden sich noch verschiedene weitere zytogenetische Veränderungen wie Deletionen im langen Arm von Chromosom 1, ein Isochromosom 17q und Zugewinne (etwa Trisomie 15) oder Verluste (wie Monosomie 21) ganzer Chromosomen (Kim et al. 2010, Kulasekararaj et al. 2014).
Oftmals finden sich die zytogenetischen Anomalien lediglich in Subklonen und können nur mit Hilfe von FISH an Interphase-Kernen nachgewiesen werden. Durch genomische Array Analysen können weitere mittels Chromosomenbandenanalyse und FISH-Analytik nicht detektierbare Chromosomenaberrationen wie zytogenetisch kryptische Mikrodeletionen und Mikroduplikationen sowie Regionen mit LOH ohne Veränderung der Kopienzahl („copy number neutral loss of heterozygosity“, CN-LOH) nachgewiesen werden. Insbesondere konnten bei mehreren Patienten zytogenetisch kryptische Deletionen sowie CN-LOH des HLA-A Locus in den Chromosomenbanden 6p22.1-6p21.33 nachgewiesen werden, welche in Zusammenhang mit der immun-vermittelten Pathogenese der aplastischen Anämie stehen könnten (Afable et al. 2011, Betensky et al. 2016).
Bei der aplastischen Anämie treten Mutationen auf, die auch bei MDS beobachtet werden, jedoch mit unterschiedlichen Häufigkeiten. Am häufigsten findet man Mutationen in den Genen BCOR, BCORL1, DNMT3A, PIGA und ASXL1 (Yoshizato et al. 2015). Darüber hinaus wurde eine Assoziation zwischen dem Vorliegen einer Mutation in den Genen ASXL1 oder DNMT3A und einem erhöhten Risiko zur Transformation in ein MDS bzw. eine AML nachgewiesen (Kulasekararaj et al. 2014).
Prognose bei aplastischer Anämie
Gute Prognose bei Trisomie 8 und 13q-Deletionen
Patienten mit Trisomie 8 zeigen ein besseres Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie, eine geringere leukämische Transformationsrate und ein besseres Gesamtüberleben als Patienten mit Aberrationen an Chromosom 7. Diese Veränderung ist mit einem schlechten Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie, einer persistierenden Panzytopenie sowie einer ungünstigen Prognose assoziiert. Deletionen im langen Arm eines Chromosoms 13 (13q-Deletion) sind wie die Trisomie 8 mit stabileren Blutwerten und einem guten Ansprechen auf immunsuppressive Therapie assoziiert (Ishiyama et al. 2002, Maciejewski et al. 2002, Maciejewski & Selleri 2004, Kim et al. 2010).
Genetische Veränderungen beeinflussen Transformationsrate und Therapieansprechen
Das Risiko einer leukämischen Transformation ist bei Nachweis zytogenetischer Veränderungen in der Chromosomenbänderungsanalyse deutlich erhöht (siehe Abb. 1).
Abb. 1: Kumulative Wahrscheinlichkeit für leukämische Transformation innerhalb von 5 Jahren bei AA mit normalem versus aberrantem Karyotyp (erstellt nach Kim et al. 2010).
Das Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie kann je nach Art der zytogenetischen Veränderung schlechter (-7, komplexer Karyotyp, 5q-Syndrom) oder besser (+8, -13q) sein (Maciejewski & Selleri 2004, Kim et al. 2010).
Eine klonale Evolution zu einem MDS tritt bei bis zu 25% der Patienten mit aplastischer Anämie innerhalb eines Zeitraums von 10 Jahren auf. Ob die klonale Evolution eine späte Komplikation im Rahmen der Pathogenese der aplastischen Anämie ist oder ob auftretende myelodysplastische Syndrome in Zusammenhang mit einer immunsuppressiven Therapie stehen, bleibt bislang ungeklärt (Maciejewski & Selleri 2004, Afable et al. 2011).
Neben zytogenetischen Veränderungen können auch molekulare Aberrationen wie Mutationen der Gene ASXL1 und DNMT3A das Risiko, ein MDS oder eine AML zu entwickeln, erhöhen (siehe Molekulargenetik) (Kulasekararaj et al. 2014).
Therapie bei aplastischer Anämie
Mithilfe von immunsuppressiven Therapien (IST) erreichen etwa 50% der Patienten mit aplastischer Anämie Remissionen, wobei das Ansprechen bei Patienten mit einem Alter von ≤ 67 Jahren (p=0,002), bei Koexistenz eines PNH-Klons (p=0,017) und bei normalem Karyotyp (p=0,024) signifikant höher ist (Maciejewski & Selleri 2004, Kim et al. 2010). Auch Patienten mit Mutationen der Gene PIGA, BCOR und BCORL1 sprechen signifikant besser auf IST an (Yoshizato et al. 2015, Ogawa 2016).
Empfehlung bei aplastischer Anämie
Abgrenzung zum MDS wichtig für Prognose
Die Abgrenzung der aplastischen Anämie vom hypoplastischen MDS ist trotz der teilweise überlappenden Symptome (siehe auch Abb. 2) zur Prognoseabschätzung sowie zur Wahl der Therapiestrategien wichtig, jedoch stellen morphologische Analysen aufgrund des zellarmen Knochenmarks eine Herausforderung dar.
Abb. 2: Übersicht über gemeinsame Symptome bei AA und hypoplastischem MDS (modelliert nach Mufti et al. 2018).
Daher sollte zur Diagnosestellung unbedingt eine histologische Untersuchung an einem ausreichend großen Knochenmarkzylinder (mind. 15 mm Biopsielänge) durchgeführt werden. Hinweise auf eine klonale Evolution im Verlauf einer aplastischen Anämie sind ein erhöhter Blastenanteil, ein hyperzelluläres Knochenmark bei rekurrenter oder persistierender Zytopenie sowie das Auftreten neuer zytogenetischer oder molekulargenetischer Aberrationen (Maciejewski & Selleri 2004, Afable et al. 2011).
Weitere Differentialdiagnosen stellen die klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS) und Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) dar. Bei der CCUS ist das Knochenmark hypo- bis hyperzellular, somatische Mutationen sind häufiger als bei der AA und betreffen u.a. besonders häufig die Gene TET2, DNMT3A, ASXL1, TP53 und Splicing-Faktoren, weshalb auch hier molekulargenetische Analysen die Diagnostik unterstützen könnten. Die AA und die PNH können sich jeweils ineinander entwickeln (AA/PNH-Syndrom). Wesentliche Indizien für das Vorliegen einer PNH bzw. eines PNH-Klons sind CD59-negative Zellen in der Immunphänotypisierung und Mutationen des PIGA-Gens (Ogawa 2016, Bejar 2020).
Da Patienten mit somatischen Mutationen ein höheres Risiko haben, ein MDS zu entwickeln, kann eine frühe molekulargenetische Diagnostik aufschlussreich sein. Dafür spricht auch das verbesserte Ansprechen auf IST bei Mutationen der Gene PIGA, BCOR und BCORL1, was zu Therapieentscheidungen beitragen kann (Kulasekararaj et al. 2014, Yoshizato et al. 2015).
Referenzen
Die zugehörigen Referenzen finden Sie hier:
https://www.mll.com/erkrankungendiagnostik/sonstige-maligne-und-benigne-erkrankungen/aplastische-anaemie-aa.html#referenzen
