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Definition und Merkmale
Mantelzell-Lymphome (MCL) machen etwa 3-10% aller Non-Hodgkin Lymphome aus. Das mittlere Alter bei Diagnose beträgt etwa 60 Jahre. Männer erkranken mehr als doppelt so häufig wie Frauen. Als klinischer Risiko-Score ist der MIPI (MCL International Prognostic Index) etabliert. Hier gehen als Parameter der Allgemeinzustand, das Alter des Patienten sowie LDH- und Leukozytenwerte ein. Durch die Verwendung des MIPI können MCL-Patienten in die drei Risikogruppen niedrig, intermediär und hoch unterteilt werden. Als zusätzlicher Parameter kann der Index des Proliferationsmarkers Ki-67 verwendet werden, der als eigener Risikofaktor gilt. In Kombination bilden der MIPI und Ki-67 Index den MIPI-c (combined MIPI) zur Risikoeinschätzung. Genetisch können MCL über CCND1-Translokationen, klassischerweise t(11;14)(q13;32), charakterisiert werden, die zu einer Überexpression von Cyclin D1 (CCND1) führen (Hoster et al. 2008, Hoster et al. 2016, Swerdlow et al. 2017).
Klassifikation des Mantelzell-Lymphoms
Beim Mantelzell-Lymphom (MCL) handelt es sich klassischer Weise um eine B-Zell Neoplasie mit indolenten bis aggressiven Verläufen, die sich linear aus naiven B-Zellen entwickelt. Zu den indolenten Varianten werden leukämische nicht-nodale Mantelzell-Lymphome und in situ Mantelzell-Neoplasien (ISMCN) gezählt. Gemäß der neuen WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017) wird das Mantelzell-Lymphom (MCL) entsprechend klinisch-pathologischer Eigenschaften und zugrundeliegender pathogener Signalwege in zwei Subtypen unterteilt:
- Klassisches Mantelzell-Lymphom mit unmutiertem/minimal mutiertem IGHV und SOX11-positiv
- Nicht-nodales Mantelzell-Lymphom mit mutiertem IGHV und SOX11- negativ
SOX11-negative MCL sind die deutlich seltenere Variante und machen etwa 14%-32% der MCL aus. Genetisch ist diese Form des MCL stabiler als SOX11-positive MCL. Das SOX11-Gen kodiert für den Transkriptionsfaktor SOX11, der in normalen B-Zellen nicht exprimiert wird und im MCL unter anderem Einfluss auf die Differenzierung, Proliferation und Apoptose von B-Zellen nimmt (Cheah et al. 2016, Martin 2018, Puente et al. 2018).
Klassisches vs. nicht-nodales Mantelzell-Lymphom
In der Pathogenese eines klassischen Mantelzell-Lymphoms reifen Vorläufer-B-Zellen, in denen meist ein CCND1-Rearrangement vorliegt, zu naiven B-Zellen mit genetischen Aberrationen heran, die sich zunächst im inneren Bereich der Mantelzone des Lymphgewebes ansiedeln und normalerweise keine oder nur minimale IGHV-Mutationen aufweisen und SOX11-positiv sind. Ohne Transit durch das Keimzentrum betrifft das klassische MCL sowohl Lymphknoten als auch extranodale Lokalisationen. Im Verlauf können sich blastäre und pleomorphe MCL-Varianten entwickeln (siehe Zytomorphologie). Ein häufig aberrant vorliegendes Gen ist TP53 (lokalisiert auf 17p13), das ein Tumorsuppressor Protein kodiert und in eine Reihe von Prozessen wie beispielsweise Apoptose und Zelldifferenzierung involviert ist. Aberrationen dieses Gens sind typisch für genetisch instabile Erkrankungen. Eine verringerte Expression von Wildtyp TP53 und die Expression von mutiertem TP53 führen zum Verlust der wachstumslimitierenden Funktion des Gens. Aberrationen von TP53 werden mit einer geringeren Ansprache auf Therapien sowie einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert, wobei Mutationen hier eine noch größere Relevanz haben als Deletionen (Greiner et al. 1996, Dreyling et al. 1997, Greiner et al. 2006, Halldórsdóttir et al. 2011, Eskelund et al. 2017, Swerdlow et al. 2017).
17p-Deletionen, die zu einem Verlust des TP53-Gens führen, sowie TP53-Mutationen werden sowohl im klassischen als auch nicht-nodalen MCL gefunden. Zur biallelischen Inaktivierung kann es kommen, wenn gleichzeitig Mutation und Deletion vorliegen, auch dies wird in beiden Subtypen beobachtet (Clot et al. 2018, Nadeu et al. 2020).
Das leukämische nicht-nodale MCL unterscheidet sich vom klassischen MCL durch das Fehlen einer signifikanten Adenopathie. Die neoplastischen Zellen des nicht-nodalen MCL sind normalerweise klein, ähneln denen einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), sind SOX11-negativ und weisen somatische IG-Hypermutationen auf, die vermutlich beim Keimzentrums-Transit entstehen. Nicht-nodale MCL betreffen häufig das periphere Blut, Knochenmark oder die Milz. Sie sind genetisch stabiler und weisen nur wenige zusätzliche Aberrationen zur CCND1-Translokation, del(17p) und TP53-Mutationen auf. Die Prognose für das Gesamtüberleben ist mit einem medianen Überleben von 79 Monaten in der Regel besser als bei dem klassischen MCL (medianes Überleben 68 Monate) und auch die Zeit bis zur Ersttherapie ist länger. Jedoch kann sich auch ein nicht-nodales MCL zu einer aggressiven Erkrankung entwickeln, was häufig mit dem Auftreten von TP53-Mutationen oder anderen onkogenen Aberrationen assoziiert ist (Swerdlow et al. 2017, Clot et al. 2018, Maddocks 2018, Sander 2020). Im klinischen Alltag stellt die Unterscheidung der beiden Subtypen trotz der verschiedenen Aberrationen eine Herausforderung dar (Martin 2018).
Abb. 1: Unterscheidung zwischen klassischen und nicht-nodalen Mantelzell-Lymphomen (modelliert nach Sander 2020).
Klassische MCL zeigen typischerweise eine hohe SOX11-Expression, Mutationen der Gene ATM und TP53, Kopienzahlzugewinne von 3q sowie Kopienzahlverluste von 13q und 1p. Nicht-nodale MCL zeigen typischerweise keine bzw. eine niedrige SOX11-Expression, Mutationen der Gene CCND1 und TP53 sowie Kopienzahlverluste von 17p.
In Situ Mantelzell-Neoplasien
Neben klassischen und nicht-nodalen MCL gibt es in situ Mantelzell-Neoplasien, die sich durch das Auftreten von CCND1-positiven Lymphomzellen auszeichnen, wobei sich das Vorkommen von CCND1-Rearrangements auf Zellen der Mantelzone von sonst hyperplastischem Lymphgewebe beschränkt. CCND1-positive Zellen sind typischerweise in der inneren Mantelzone zu finden. Im Vergleich zum klassischen MCL sind in situ Mantelzell-Neoplasien häufiger CD5-negativ. Es sind sowohl SOX11-positive als auch SOX11-negative Fälle bekannt, wobei letztere deutlich seltener auftreten. In situ Mantelzell-Neoplasien zeigen häufig einen indolenten Verlauf, können sich in seltenen Fällen jedoch auch zu Mantelzell-Lymphomen entwickeln (Swerdlow et al. 2017).
Diagnostik beim Mantelzell-Lymphom
In der Diagnostik ermöglicht die Beurteilung des Blut- und Knochenmarkausstrichs eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphomausschwemmung besteht oder möglich ist. Zudem sind Zytomorphologie und Histologie für die Beurteilung des Reifegrads der Mantelzell-Lymphome nützlich.
Gemäß der WHO-Klassifikation von 2017 gibt es klinisch aggressive, morphologische Varianten, die sich aus einem klassischen MCL entwickeln können und zu denen die blastäre und die pleomorphe Variante gehören. Für beide Varianten sind hohe Proliferationsraten charakteristisch. Die Lymphom-Zellen der pleomorphen Variante sind größer als die eines klassischen MCL und die Form des Nukleus sowie die Chromatin-Struktur ähneln denen eines diffus großzelligen B-Zelllymphoms (DLBCL). Zudem ist das Zytoplasma meist blass und die Nukleus-Konturen sind irregulär. Die blastäre Variante ähnelt Lymphoblasten und zeigt rundliche Nuklei, eine hohe Mitose-Rate, einen engen Zytoplasma-Rand und zerstreutes Chromatin (Swerdlow et al. 2017, Dreyling et al. 2018).
Darüber hinaus zeigen sich in der Zytomorphologie als weitere Varianten noch das kleinzellige MCL (‚small-cell‘) und das Marginalzonen-ähnliche MCL (Swerdlow et al. 2017).
Die Immunphänotypisierung erlaubt bei Lymphomen, wie dem Mantelzell-Lymphom, eine eindeutige Festlegung der Linienzugehörigkeit zur T- oder B-Linie, bzw. eine genaue Differenzierung der Lymphome. Ferner ist die multiparametrische Durchflusszytometrie oftmals zur Abgrenzung einer reaktiven Veränderung von einer lymphatischen Neoplasie unverzichtbar, z.B. bei EBV-Infektionen.
Mantelzell-Lymphome exprimieren CD5 und sind meist negativ für CD23 im Unterschied zur B-CLL. Tabelle 1 zeigt charakteristische Befunde beim Mantelzell-Lymphom.
Tabelle 1: Immunphänotypisierung beim Mantelzell-Lymphom (nach Béné et al. 2011)
Antigen | Befund |
|---|---|
CD19 | + |
CD20 | + |
CD22 | + |
CD23 | - |
CD25 | - |
FMC7 | +(-) |
CD79b | + |
CD5 | + |
sIg | + |
CD10 | - |
CD11c | - |
CD103 | - |
CD43 | + |
Translokation t(11;14)(q13;q32) ist charakteristisch beim Mantelzell-Lymphom
Charakteristisch beim Mantelzell-Lymphom ist die Translokation t(11;14)(q13;q32), die zu einem IGH-CyclinD1 (CCND1)-Rearrangement führt. Statt einem IGH-CCND1-Rearrangement kommen auch Varianten vor, bei denen die leichten Ketten der Immunglobuline IGK oder IGL in ein Rearrangement mit CCND1 involviert sind. Darüber hinaus treten sehr selten Rearrangements unter Involvierung von CCND2 (12p13) bzw. CCND3 (6p21) auf. Häufig finden sich zusätzlich noch weitere, zum Teil komplexe zytogenetische Aberrationen (siehe Aufzählung unterhalb) (Espinet et al. 2010, Cohen 2017, Swerdlow et al. 2017).
Zytogenetische Aberrationen bei Mantelzell-Lymphomen
Balancierte Translokationen:
t(11;14)(q13;q32)/IGH-CCND1, t(2;11)(p11;q13)/IGK, t(11;22)(q13;q11)/IGL
seltener: t(8;14)(q24;q32)/IGH-MYC, 3q27/BCL6-Rearrangements
Zugewinne:
3q, 7p, 8q, 11q, Trisomie 12, 13q, 15q, 18q, tetraploider Chromosomensatz
Verluste:
1p, 6q, 8p, 9p, 11q, 13q, 17p, Y
Mithilfe der FISH-Analyse können Chromosomenregionen mit genetischen Veränderungen detektiert werden, wie beispielsweise die charakteristische IGH-CCND1 Translokation, wodurch die FISH-Analyse zur Sicherung der Diagnose beitragen kann (Espinet et al. 2010). Häufig können zusätzliche Veränderungen in Chromosomenregionen nachgewiesen werden, in denen u.a. die Gene ATM (11q22-q23), CDKN2A (9p21) oder TP53 (17p13) lokalisiert sind (Sander et al. 2008). TP53- und CDKN2A-Deletionen sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, wobei sich beim Auftreten beider Deletionen ein additiver prognostisch ungünstiger Effekt ergibt (Delfau-Larue et al. 2015).
CyclinD1- (CCND1-) Überexpression charakteristisch für Mantelzell-Lymphome
Auf molekularer Ebene lässt sich das Mantelzell-Lymphom am besten durch Messung der CyclinD1 (CCND1)-Überexpression bestätigen. Darüber hinaus ist ein Nachweis des IGH-CCND1-Rearrangements (auch IGH-BCL1-Rearrangement) möglich (Swerdlow et al. 2017). Allerdings können aufgrund der Heterogenität der Bruchpunkte nur ca. 40 % aller IGH-CCND1-Rearrangements mittels PCR nachgewiesen werden (Belaud-Rotureau et al. 2002).
SOX11-Expression
Als zusätzlicher Marker, insbesondere für CCND1-negative Mantelzell-Lymphome, kann die SOX11-Expression bestimmt werden (Royo et al. 2011). Die prognostische Relevanz der SOX11-Überexpression wird derzeit kontrovers diskutiert. Ergebnisse einer Studie zu klassischen und indolenten MCL konnten zeigen, dass die SOX11-Überexpression einen prognostisch negativen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat (Fernàndez et al. 2010). Auch eine verringerte Zeit bis zur Therapieindikation konnte bei Patienten mit SOX11-Expression festgestellt werden (Meggendorfer et al. 2013). Im Gegensatz dazu haben verschiedene Studien aber ebenso ein indolenteres Krankheitsbild bei Patienten mit SOX11-Expression beschrieben sowie ein verkürztes Gesamtüberleben bei SOX11-negativen Patienten (Wang et al. 2008, Nygren et al. 2012, Meggendorfer et al. 2013).
Rekurrente Mutationen
Bei einigen Patienten liegen klinisch relevante Mutationen in den Genen ATM, TP53 oder NOTCH1/2 vor. ATM (40-75%) und CCND1 (35%) stellen die am häufigsten betroffenen Genloci dar (Beà et al. 2013, Swerdlow et al. 2017). ATM-Mutationen gehen häufig mit strukturellen und numerischen Chromosomen-Veränderungen einher (Salaverria et al. 2008). Die Inaktivierung von ATM wiederum scheint zu Telomer-Verkürzungen zu führen, die zur strukturellen genomischen Komplexität beitragen können (Nadeu et al. 2020). Bei 18 % der Patienten mit Mantelzell-Lymphom wird zudem eine Mutation im Exon 58 des UBR5-Gens nachgewiesen (Meissner et al. 2013). Mutationen in NOTCH1/2 sind von prognostischer und potentieller therapeutischer Bedeutung (Swerdlow et al. 2017).
Molekulare Marker beim MCL:
- IGH-CCND1
- CCND1-Überexpression
- SOX11
- UBR5
- TP53
- ATM
- NOTCH1/2
Zusätzlich zu diesen molekularen Markern wurden in verschiedenen Studien Mutationen in weiteren Genen gefunden (Cheah et al. 2016, Hill et al. 2020). Nadeu et al. konnten zudem weitere Treibermutationen identifizieren, die in verschiedene Mechanismen involviert sind, die relevant für die Pathogenese eines MCL sind (CDKN1B, SAMHD1, HNRNPH1, SMARCB1). Dabei wurden beim aggressiveren klassischen MCL mehr Treibermutationen und vor allem mehr numerische und strukturelle Aberrationen gefunden als beim nicht-nodalen MCL, bei welchem nur TERT und TP53 häufiger mutiert vorlagen (Nadeu et al. 2020).
Klassische und blastäre MCL zeigen ähnliche genetische Veränderungen. Besonders TP53-Mutationen mit hohen Expressionsleveln des zugehörigen Proteins scheinen häufig bei blastären MCL vorzukommen und eine stark prognostische Rolle zu spielen. Auch NOTCH1/2-Mutationen treten gehäuft bei blastären MCL auf. Genetische Aberrationen scheinen einen Einfluss auf die Entwicklung eines klassischen MCL in eine aggressivere Variante zu haben. In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass die Zunahme an Aberrationen zu einem Kontrollverlust über den Zellzyklus führt sowie zu einer erhöhten Proliferationsrate und blastären Eigenschaften (Dreyling et al. 2018).
In einer Studie von Clot et al. wurde die Unterscheidung zwischen einem klassischen und nicht-nodalen MCL anhand eines RNA-Genexpressionsassays in Lymphom-Zellen aus dem peripheren Blut durchgeführt (L-MCL16 assay), wobei die beiden molekularen Subtypen klar definiert werden konnten. Zudem wurden Sequenzierungen zur molekularen Charakterisierung durchgeführt. Die Kombination der beiden Methoden könnte zu Therapieentscheidungen beitragen, allerdings könnte die geringe Anzahl an Lymphom-Zellen bei Patienten mit minimaler Krankheitslast oder im Anfangsstadium zu Problemen führen (Clot et al. 2018, Martin 2018).
Prognose beim Mantelzell-Lymphom
Patienten mit einer TP53-Deletion (17p-Deletion) bzw. einer CDKN2A-Deletion (9p-Deletion) haben unabhängig vom Proliferationsmarker Ki-67 und dem Risiko-Score MIPI eine ungünstigere Prognose (Rubio-Moscardo et al. 2005, Salaverria et al. 2007, Sander et al. 2008). Eskelund et al. konnten zeigen, dass Patienten mit einem Alter unter 65 Jahren und TP53-Mutation im Vergleich zu Patienten mit TP53-Deletion oder ohne TP53-Aberration ein deutlich verringertes Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben haben sowie ein deutlich erhöhtes Risiko für Rezidive. Zudem scheinen TP53-Mutationen häufig mit einer blastoiden Morphologie, Ki67-Werten von > 30%, einem hohen MIPI-Score und einem hohen MIPI-c-Risiko assoziiert zu sein (Eskelund et al. 2017). Beim gleichzeitigen Auftreten einer TP53- und einer CDKN2A-Deletion ergibt sich ein additiver prognostisch ungünstiger Effekt. Die Prognose von Patienten mit heterozygoter CDKN2A-Deletion unterscheidet sich nicht von Patienten mit homozygoter CDKN2A-Deletion (Delfau-Larue et al. 2015).
Mutationen von NOTCH1/2 werden mit einem aggressiven klinischen Verlauf assoziiert und kommen bei etwa 5-10% der MCL vor (Cheah et al. 2016).
Der Proliferationsmarker Ki-67 dient zudem als unabhängiger prognostischer Marker. Eine erhöhte Rate an Ki-67-positiven Tumorzellen ist mit einem kürzeren Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben assoziiert (Hoster et al. 2016).
Während das nicht-nodale MCL in der Regel eine günstigere Prognose aufweist als das klassische MCL (siehe auch Klassifikation), erwies sich der Überlebensvorteil als stark abhängig von der Anzahl von Kopienzahlveränderungen (CNA). Hierbei führen über 6 CNA sowohl im klassischen als auch im nicht-nodalen MCL zu einem deutlich verkürzten Gesamtüberleben gegenüber einer Anzahl von 0-5 CNA (Clot et al. 2018). Auch dies könnte in Zukunft Relevanz für die Behandlung von Patienten haben (Martin 2018).
Prognoseberechnung
Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des MIPI-Scores.
Therapie beim Mantelzell-Lymphom
Das Ansprechen auf eine Standard-Chemotherapie und autologe Stammzelltherapie kann durch molekulare Mutationen beeinflusst werden. Patienten mit einem Alter unter 65 Jahren und TP53-Mutation erreichten in einer Studie von Eskelund et al. nach einer Induktions-Chemotherapie oder autologen Stammzelltherapie seltener eine komplette Remission, weshalb der Mutationsstatus bei Therapieentscheidungen eine Rolle spielen könnte (Eskelund et al. 2017). Bei Wahl der Therapie können sowohl Chemotherapien als auch nicht-Chemotherapien oder Kombinationen erwogen werden, deren jeweiliger Vorteil in Kontext mit dem Mutationsstatus beurteilt werden sollte (Martin et al. 2017). Laut der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zum Mantelzell-Lymphom sollten Patienten mit indolenten Lymphomen wenn immer möglich im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer hohen Last an Kopienzahlveränderungen (Martin 2018).
Empfehlung
Gemäß der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zum Mantelzell-Lymphom wird neben der Erhebung klinischer und laborchemischer Parameter aus peripherem Blut (Zellzählung, Differenzialblutbild, Retikulozyten BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß, GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, LDH, β²-Mikroglobulin, Quick-Wert, PTT) eine zytologische und histologische Untersuchung des Knochenmarks, bei leukämischem Verlauf auch eine FACS-Analyse der Oberflächenmarker aus peripherem Blut empfohlen.
Referenzen
Die zugehörigen Referenzen finden Sie hier:
https://www.mll.com/erkrankungendiagnostik/reife-b-zellneoplasien/mantelzell-lymphom-mcl.html#referenzen
