Haarzellleukämie – Definition und Merkmale

Die Haarzellleukämie (HZL) stellt eine seltene Erkrankung dar, die meist indolent verläuft. Die Inzidenz beträgt 0,3/100.000 Personen. Das Haupterkrankungsalter liegt bei etwa 50 Jahren. Männer erkranken vier- bis fünfmal häufiger als Frauen. Klinisch imponiert in der Regel eine ausgeprägte Splenomegalie und Panzytopenie. Charakteristisch ist das Auftreten von Haarzellen, mit feinen, haarförmigen Zytoplasmaausläufern.

Klassifikation der Haarzellleukämie

Die Haarzellleukämie gehört laut WHO-Klassifikation 2017 zu den reifen B-Zellneoplasien. Als zentraler molekulargenetischer Befund gilt heute die BRAF-Mutation V600E, die praktisch bei allen Patienten mit klassischer Haarzellleukämie nachweisbar und zur Abgrenzung gegenüber anderen indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen hilfreich ist. Gemäß der neuen WHO-Klassifikation ist von der Haarzellleukämie die variante Form der Haarzellleukämie (HZL-v) zu unterscheiden (vgl. Tabelle 1).

Tabelle 1: WHO-Klassifikation 2017 der Haarzellleukämie (HZL) und der varianten Form der Haarzellleukämie (HZL-v)
(Swerdlow et al. 2017)

Reife B-Zellneoplasie

 Haarzellleukämie (HZL)

BRAF-Mutation V600E charakteristisch

variante Form der Haarzellleukämie (HZL-v)

keine BRAF-Mutation

Die Haarzellleukämie und ihre variante Form unterscheiden sich insbesondere in Klinik und Genetik. Patienten mit HZL-v sind, verglichen mit Patienten mit der klassischen Haarzellleukämie, älter und Männer erkranken ähnlich häufig wie Frauen (Matutes et al. 2001). Wichtigster diagnostischer Unterschied ist aber das Fehlen einer BRAF-Mutation. Im Gegensatz zur klassischen Haarzellleukämie zeigt die HZL-v einen aggressiveren Verlauf mit kürzeren Überlebenszeiten und schlechterem Ansprechen auf herkömmliche Therapieansätze. Trotz Ähnlichkeiten im Phänotyp und Immunphänotyp gibt es auch hier Unterschiede (vgl. Diagnostik).

Fakten

  • >90%
    >90%

    der HZL-Patienten haben eine BRAF V600E Mutation

    (Onkopedia Leitlinie HZL)

Haarzellleukämie - Diagnostik

Zytomorphologie

Wie für alle reifen B-Zellneoplasien sind die Methoden der Zytomorphologie und Histologie richtungsweisend für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik.

Bei der klassischen wie auch bei der varianten Form der Haarzellleukämie finden sich die Leukämiezellen in Knochenmark und Milz, die Ausschwemmung ins periphere Blut ist gering bei der HZL und ausgeprägt bei der HZL-v (Swerdlow et al. 2017). Charakteristisch in der Zellmorphologie sind die namensgebenden haarförmigen Zytoplasmaausläufer. HZL-v-Zellen weisen morphologische Eigenschaften auf, die zwischen Haarzellen und Prolymphozyten anzusiedeln sind. Sie haben deutliche Nukleoli als ein wesentliches Unterscheidungsmerkmal zur morphologischen Differenzierung gegenüber den klassischen Haarzellen. Die wesentliche Rolle in der Abgrenzung zwischen HZL und HZL-v kommt aber der Immunphänotypisierung zu (Grever et al. 2017).

Die Untersuchung des Knochenmarkaspirates und insbesondere des -Biopsates ist wesentlich, um das Ausmaß der Knochenmarkinfiltration zu bestimmen und die Diagnose zu validieren (Grever et al. 2017). Bei der HZL kommt es dabei häufig zu einer trockenen Punktion („punctio sicca“), bedingt durch die Retikulinfibrose, die mit der Erkrankung einhergeht. Bei der HZL-v werden Fibrosen hingegen nicht beobachtet (Swerdlow et al. 2017).

Immunphänotypisierung

Expression von Annexin A1 und CD103 charakteristisch für Haarzellleukämie

Spezifisch für die Haarzellleukämie ist die immunhistochemisch nachweisbare Expression von Annexin A1 (ANXA1), diese findet sich bei keiner anderen reifen B-Zellneoplasie. Darüber hinaus wird in der Immunphänotypisierung die Expression von CD103, CD11c und CD25 beobachtet. Im Gegensatz zur klassischen Haarzellleukämie ist bei der HZL-v keine Expression von CD25 und Annexin A1 nachweisbar. Dieses sehr spezifische Expressionsmuster kann sehr gut und mit hoher Sensitivität zur Messung der minimalen/messbaren Resterkrankung (MRD) verwendet werden.

Tabelle 2: Charakteristische Befunde bei Haarzellleukämie nach Béné et al. 2011

Antigen

Befund

CD19

+

CD20

+

CD22

+

CD23

+/-

CD25

+

FMC7

+

CD79b

+

CD5

+/-

slg

(+)

CD10

+/-

CD11c

+

CD103+
Chromosomenanalyse

Die Chromosomenanalyse ist nicht obligat bei der Diagnostik der Haarzellleukämie. Aufgrund der geringen in vitro Proliferation von HZL- bzw. HZL-v-Zellen gibt es bisher auch nur wenige Daten zu zytogenetischen Veränderungen.

Für die Haarzellleukämie wurde ein breites Spektrum von Chromosomenaberrationen beschrieben, die die Chromosomen 1, 2, 5, 6, 7, 11, 13, 14, 19, 20 betreffen (Haglund et al. 1994, Kluin-Nelemans et al. 1994, Hockley et al. 2011, Durham et al. 2017). Dabei scheinen Deletionen und Inversionen häufiger aufzutreten als numerische Aberrationen oder Translokationen (Haglund et al. 1994). Zytogenetische Veränderungen können auch den IGH-Locus auf 14q32 betreffen (Kluin-Nelemans et al. 1994). Keine der beschriebenen Chromsomenaberrationen ist dabei aber spezifisch für die Haarzellleukämie.

Auch für die variante Form der Haarzellleukämie finden sich verschiedene numerische und strukturelle Chromosomenveränderungen bis hin zum komplexen Karyotyp (Brito-Babapulle et al. 1994, Angelova et al. 2018). Teilweise werden auch hier Rearrangements unter Involvierung der Loci der Immunglobuline beobachtet (Brito-Babapulle et al. 1994, Matutes et al. 2001).

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

Wie auch die Chromosomenanalyse ist diese Untersuchung nicht obligat für die Diagnostik der HZL und HZL-v. Durch Einsatz verschiedener Techniken zur Analyse von Kopienzahlveränderungen konnten insbesondere für die variante Form der Haarzellleukämie 17p-Deletionen (TP53) sowie 11q-Deletionen (ATM) beschrieben werden (Dierlamm et al. 2001, Hockley et al. 2011), diese lassen sich auch mittels FISH nachweisen (Matutes et al. 2001, Angelova et al. 2018).

Molekulargenetik

BRAF-Mutation V600E charakteristisch bei Haarzellleukämie

Bei der Haarzellleukämie ist die V600E-Mutation im BRAF-Gen von großer Bedeutung. Diese Punktmutation tritt bei über 90% der Patienten mit Haarzellleukämie, jedoch äußerst selten bei anderen reifen B-Zellneoplasien auf (Tiacci et al. 2011, Blombery et al. 2012). Dadurch kann die Abgrenzung einer Haarzellleukämie von anderen Lymphomen (v.a. HZL-v und SMZL) sehr erleichtert werden. Die leichte Unschärfe des Markers kann aber auch durch die methodisch bedingten Einschränkungen der bisherigen Goldstandards bedingt sein. Außerdem kann die Quantifizierung der BRAF V600E-Mutation mittels real-time PCR sehr gut und mit hoher Sensitivität als Verlaufsmarker (MRD) eingesetzt werden (Schnittger et al. 2012).

Das BRAF-Protein (kodiert durch das BRAF-Proto-Onkogen auf Chromosom 7q34) ist ein Mitglied der Serin/Threonin-Kinase RAF Familie und eine Schlüsselkomponente des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweges. Die V600E-Mutation im BRAF-Gen führt zu einer dauerhaften Aktivierung des Signalweges und stellt dadurch das Schlüsselereignis in der molekularen Pathogenese der Haarzellleukämie dar (Tiacci et al. 2011, Falini et al. 2016). Für die Mehrzahl der Patienten (>85%) sind somatische Hypermutationen des IGHV-Locus nachweisbar (Swerdlow et al. 2017).

Für Fälle ohne nachweisbare BRAF-Mutation, die aber den klassischen HZL-Phänotyp und -Immunphänotyp aufweisen, scheint eine Assoziation zum IGHV4-34-Gen zu bestehen (Maitre et al. 2019) und es gibt Hinweise darauf, dass sich eine IGHV4-34-Expression und eine BRAF-Mutation gegenseitig ausschließen (Xi et al. 2012, Waterfall et al. 2014). Die IGHV4-34 positive klassische Haarzellleukämie ist assoziiert mit einem unmutierten IGHV-Status, einer ungünstigeren Prognose und einem reduziertem Therapieansprechen auf Purin-Analoga (Arons et al. 2009, Forconi et al. 2009, Xi et al. 2012). In einem Teil dieser Fälle sind Mutationen im MAP2K1-Gen beschrieben, das die Kinase MEK1 kodiert, der ebenfalls eine Schlüsselrolle im RAS-RAF-MEK-ERK Signalweg zukommt (Waterfall et al. 2014, Maitre et al. 2018).

Abbildung 1: Häufige Mutationen bei Haarzellleukämie

CDKN1B- und KLF2-Mutationen am zweithäufigsten bei Haarzellleukämie

Mutationen im CDKN1B-Gen stellen weitere häufige molekulargenetische Mutationen dar, diese werden bei 16% der Patienten mit Haarzellleukämie beobachtet (Dietrich et al. 2015). CDKN1B-Mutationen treten auch gemeinsam mit BRAF-Mutationen auf. Obwohl sie nach den bisher vorliegenden Daten keinen Einfluss auf die Prognose der Patienten zeigen, scheinen sie eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Haarzellleukämie zu spielen (Dietrich et al. 2015). Außerdem wurden Mutationen in KLF2, einem Transkriptionsfaktor, welcher an der Homöostase und Differenzierung von B-Zellen beteiligt ist, ebenfalls mit einer Häufigkeit von 16% gefunden (Piva et al. 2015, Falini et al. 2016).

Mutationen bei der varianten Form der Haarzellleukämie

Wie auch für die klassische Haarzellleukämie weist der Großteil der Patienten mit HZL-v (71-73%) somatische Hypermutationen im IGHV-Locus auf (Hockley et al. 2010, Hockley et al. 2012). Unter den Fällen mit unmutiertem IGHV findet sich präferentiell das IGHV4-34-Gen (Hockley et al. 2010). Ebenfalls assoziiert mit einem unmutierten IGHV-Status sind Mutationen im TP53-Gen (Hockley et al. 2012, Swerdlow et al. 2017).

Studien zur molekulargenetischen Charakterisierung der klassischen und varianten Form der Haarzellleukämie zeigten auch für die HZL-v eine Assoziation zu MAP2K1-Mutationen in bis zu 42% der Fälle (Waterfall et al. 2014, Durham et al. 2017, Maitre et al. 2018, Maitre et al. 2019). Weitere Mutationen wurden in den Genen CCND3, U2AF1 und den epigenetischen Faktoren KMT2C, KDM6A, CREBBP und ARID1A beschrieben (Durham et al. 2017, Maitre et al. 2018, Maitre et al. 2019).

Prognose bei Haarzellleukämie

Die Mehrzahl der Patienten mit Haarzellleukämie hat eine normale Lebenserwartung

Die klassische Haarzellleukämie hat bei der Mehrzahl der Patienten eine gute Prognose und für circa 70% der Patienten ergibt sich eine normale Lebenserwartung (Onkopedia Leitlinie HZL 2020). Entscheidend ist dabei das Therapieansprechen. So haben Patienten, die eine komplette Remission erreichen, im Vergleich zu Patienten mit partieller Remission eine signifikant bessere Prognose (u.a. Else et al. 2009, Rosenberg et al. 2014, Grever et al. 2017, Onkopedia Leitlinie HZL 2020). Kontrovers wird noch diskutiert, ob das Risiko für sekundäre Tumore erhöht ist (u.a. Maitre et al. 2019). Im Unterschied zur klassischen Haarzellleukämie zeigt die HZL-v einen aggressiveren Verlauf mit kürzeren Überlebenszeiten (Swerdlow et al. 2017).

Haarzellleukämie - Therapie

Häufig Rezidiv trotz initial hoher Ansprechrate

Die Therapie von Patienten mit Haarzellleukämie erfolgt in der Regel mittels Purinnukleosid-Analoga (Cladribin, Pentostatin), welche ggf. auch in Kombination mit anti-CD20 monoklonalen Antikörpern (Rituximab) gegeben werden können (Grever 2010, Grever et al. 2017). Dadurch kann für ~80 – 85% der Patienten eine dauerhafte komplette Remission der Erkrankung über mehrere Jahre erzielt werden, auch wenn bei circa 40 – 50% der Patienten ein Rezidiv auftritt (Grever 2010).

Neue gerichtete Therapieoptionen, speziell für Patienten mit Rezidiv, beinhalten die Verwendung von BRAF- und MEK-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib), welche den durch die BRAF V600E-Mutation überaktivierten RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg inhibieren. In zwei klinischen Studien mit Vemurafenib konnten sehr gute Ansprechraten erzielt werden (Gesamtansprechen 96% bzw. 100%, komplette Remission bei 35% bzw. 42%) (Tiacci et al. 2015, Falini et al. 2016). Jedoch zeigten auch diese Patienten eine hohe Rate an Rezidiven durch die Entstehung von Resistenzen gegen die BRAF-Inhibitoren. Zukünftige Therapiestrategien sollten sich daher auf die Reduzierung der Resistenzbildung fokussieren, beispielsweise durch die Verwendung von neuen BRAF-Inhibitoren, der Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren oder der Kombination von BRAF-Inhibitoren mit anti-CD20 monoklonalen Antikörpern (Falini et al. 2016). Weitere therapeutische Ansätze für rezidivierte/refraktäre Haarzellleukämie stellen das gegen CD22 gerichtete Immuntoxin Moxetumomab Pasudotox und der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib dar (Maitre et al. 2019).

Für Patienten mit der varianten Form der Haarzellleukämie lag das Gesamtansprechen auf eine Cladribin-Monotherapie unter 50%, mit einer kompletten Remissionsrate von 8% (Kreitmann et al. 2013). Durch Kombination von Cladribin mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab ließ sich allerdings der Anteil der kompletten Remissionen bei sequentieller Gabe auf 86% (Chihara et al. 2016) bzw. auf 90% bei Kombinationsgabe steigern (Kreitmann et al. 2013). Die Cladribin/Rituximab-Therapie wird daher derzeit als Erstlinientherapie empfohlen (Maitre et al. 2019). Therapieoptionen für rezidiviertes/refraktäres HZL-v umfassen: eine Wiederholung der Cladribin/Rituximab-Therapie, die Teilnahme an klinischen Studien, die Behandlung mit Moxetumomab Pasudotox sowie eine Ibrutinib-Behandlung (als Mono- oder Kombinationstherapie mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax) (Maitre et al. 2019).

Referenzen

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