Follikuläres Lymphom - Definition und Merkmale

Das Follikuläre Lymphom (FL) zählt zu den häufigsten indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen in Westeuropa und den USA. Das mittlere Erkrankungsalter bei Erstdiagnose liegt zwischen 60 und 65 Jahren, wobei Frauen etwas häufiger betroffen sind als Männer. Das Follikuläre Lymphom entsteht aus den B-Zellen des Follikelzentrums (Zentroblasten), bzw. durch maligne Transformation reifer B-Zellen und aberranter Proliferation von Keimzentrums-ähnlichen B-Zellen in lymphatischen Organen. Es weist als genetisches Charakteristikum die t(14;18)(q32;q21)-Translokation zwischen dem Locus IGH und dem Gen BCL2 auf (Swerdlow et al. 2017), die in einer konstitutiven Expression des anti-apoptotischen Gens BCL2 in allen Stadien der B-Zell-Entwicklung resultiert. Follikuläre Lymphome verlaufen zunächst oft asymptomatisch, weshalb sie häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Follikuläre Lymphome sind hauptsächlich nodale Erkrankungen, können aber auch die Milz oder den Waldeyer-Rachenring betreffen (Nadel 2014).

Follikuläres Lymphom - Klassifikation

Das Follikuläre Lymphom zählt laut WHO-Klassifikation 2017 zu den reifen B-Zellneoplasien. Aktuell werden zusätzlich zum klassischen Follikulären Lymphom vier variante Formen des Follikulären Lymphoms unterschieden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Follikuläres Lymphom WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al., 2017)

Variante Formen des Follikulären Lymphoms

 

In situ Follikuläres Lymphom

Infiltration einzelner Keimzentren mit IGH-BCL2t/(14;18)-positiven Zellen; geringes Progressionspotential

Primär intestinales Follikuläres Lymphom

IGH/BCL2/t(14;18) positiv, meist auf Darmmukosa beschränkt, geringes Progressionsrisiko

Testikuläres Follikuläres Lymphom

Keine BCL2-Translokation

Diffuse Variante des Follikulären Lymphoms

Keine IGH-BCL2/t(14;18) Translokation, ähnliches Expressionsprofil wie typisches FL

Die WHO klassifiziert Follikuläre Lymphome histologisch anhand ihres Zentroblastenanteils in die Grade 1, 2, 3A und 3B, wobei die Grade 1-3A zu den indolenten Lymphomen gehören und Grad 3B den aggressiven Lymphomen zugeordnet wird. Nur etwa 15-20% der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose ein Grad 1-2 Follikuläres Lymphom auf. Grad 3B Follikuläre Lymphome ähneln biologisch eher diffus großzelligen B-Zelllymphomen (DLBCL) als anderen Follikulären Lymphomen. Sie weisen selten BCL2-Translokationen auf und haben einen hohen Zentroblasten-Anteil (Nadel 2014, Swerdlow et al. 2017). Die Ausbreitung des Lymphoms wird mithilfe der Ann Arbor Klassifikation beurteilt (siehe Tabelle 2). Die Einteilung erfolgt hierbei in die Stadien I-IV (Onkopedia-Leitlinie FL 2019).

Tabelle 2: Stadieneinteilung des Follikulären Lymphoms nach der Ann-Arbor-Klassifikation (Onkopedia-Leitlinie FL 2019)

Stadium

Kriterien

I

Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I/N) oder Vorliegen eines einzigen oder lokalisierten extranodalen Herdes (I/E)

II

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N) oder Vorliegen eines extranodalen Herdes (II/E) und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N/E)

III

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N) oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III/E oder III/N/E)

IV

disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten

Traditionell werden die Stadien ergänzt durch den Zusatz „A” bei Fehlen, „B” bei Vorliegen von

  • nicht erklärbarem Fieber >38°C
  • nicht erklärbarem Nachtschweiß
  • nicht erklärbarem Gewichtsverlust (> 10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)

 

Ein weiterer Subtyp eines Follikulären Lymphoms ist das kutane Follikuläre Lymphom, bei dem es sich um das häufigste extranodale Follikuläre Lymphom handelt und das normalerweise in Hautläsionen am Kopf oder Oberkörper lokalisiert ist, wo es als lokale Erkrankung behandelt werden kann. Extranodale Follikuläre Lymphome können neben der Haut, dem Duodenum und den Testikeln zudem auch Organe wie die Schilddrüse oder die Ovarien betreffen. Entstehen diese Lymphome primär in den genannten extranodalen Organen und weisen sie kein BCL2-Rearrangement, aber ein hohen histologischen Grad auf, so bilden sie eine eigene Subgruppe der extranodalen Follikulären Lymphome. Die meisten extranodalen, nicht-intestinalen Follikulären Lymphome mit niedrigem Stadium spiegeln hingegen wahrscheinlich eine gestreute nodale Erkrankung wieder (Chott 2014, Swerdlow et al. 2017).

Diagnostik beim Follikulären Lymphom

Zytomorphologie

In der Diagnostik der verschiedenen Lymphomentitäten ist die Zytomorphologie und Histologie von Blut, Knochenmark und Lymphknoten für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. Die Beurteilung des Knochenmarkausstrichs ermöglicht eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphomauschwemmung besteht oder möglich ist. Auch für die Beurteilung des Reifegrads der Lymphome sind Zytomorphologie und Histologie nützlich.

Immunphänotypisierung

Die Immunphänotypisierung erlaubt bei Lymphomen eine eindeutige Festlegung der Linienzugehörigkeit zur T- oder B-Linie. Ferner ist die multiparametrische Durchflusszytometrie oftmals zur Abgrenzung einer reaktiven Veränderung von einer lymphatischen Neoplasie unverzichtbar, z.B. bei EBV-Infektionen.

Follikuläre Lymphome weisen eine starke Oberflächenexpression von Immunglobulinen auf und exprimieren meist CD10, BCL2 und BCL6, wohingegen CD5 und CD43 nicht exprimiert werden.

Tabelle 3: Charakteristische Befunde bei Follikulärem Lymphom (nach Béné et al. 2011)

Antigen

Befund

CD19

+

CD20

+

CD22

+

CD23

-

CD25

-

FMC7

+/-

CD79b

low/-

CD5

-

sIg

+

CD10

+

CD11c

-

CD103

-

CD43

-

Chromosomenanalyse

Translokation t(14;18)(q32;q21) ist charakteristisch beim Follikulären Lymphom

Die häufigste zytogenetische Veränderung beim Follikulärem Lymphom stellt die balancierte Translokation t(14;18)(q32;q21) dar. Diese Aberration tritt bei ca. 90% der Patienten mit Grad 1 und 2 Follikulärem Lymphom auf und geht einher mit einem Rearrangement zwischen dem Immunglobulin-Schwerketten-Locus IGH und dem BCL2-Gen, was zu einer Überexpression von BCL2 und somit zur Hemmung des programmierten Zelltods führt (Rowley 1988, Horsman et al. 1995). Variante BCL2-Translokationen, die ein Rearrangement mit den Immunglobulin-Leichtketten-Loci eingehen, treten eher selten auf. Ebenso lassen sich BCL2-Rearrangements bei Follikulären Lymphomen des Grades 3B seltener beobachten (Ott et al. 2002, Swerdlow et al. 2017). BCL2-Translokationen stellen eine charakteristische genetische Veränderung dar, sind aber nicht spezifisch für das Follikuläre Lymphom, da sie auch bei anderen reifen B-Zellneoplasien – wenn auch mit geringerer Häufigkeit – vorkommen.

Zytogenetische Aberrationen beim Follikulären Lymphom

Balancierte Translokationen:

t(14;18)(q32;q21)/IGH-BCL2
selten t(8;14)(q24;q32)/IGH-MYC bzw. andere 8q24/MYC-Rearrangements
3q27/BCL6-Rearrangements

Zugewinne:

1(q), 2p, 6p, 7, 8, 12(q), 17, 18/18q, 21, X

Verluste:

1p, 6q, 7q, 9p, 10q, 13q, 17p

Die meisten Patienten mit Follikulärem Lymphom weisen zusätzliche Aberrationen auf

Bei ca. 90% der Patienten mit Follikulärem Lymphom treten zusätzliche genetische Aberrationen auf. Bei 5-15% der Fälle werden Aberrationen des langen Arms von Chromosom 3 (3q27) und/oder BCL6-Rearrangements beobachtet. 3q27-Rearrangements kommen vorwiegend bei Grad 3B Follikulären Lymphomen vor, die einem DLBCL ähneln. Außerdem kann es zu weiteren unbalancierten Ereignissen kommen. Häufig kommt es zum Verlust von 1p, 6q, 7q, 9p, 10q, 13q und 17p und/oder zu Zugewinnen von Chromosom 1(q), 2p, 6p, 7, 8, 12q, 18/18q, 21 oder zu einem zusätzlichem X-Chromosom (Offit et al. 1993, Tilly et al. 1994, Ott et al. 2002, Höglund et al. 2004, Katzenberger et al. 2004, Mamessier et al. 2014, Swerdlow et al. 2017, Qu et al. 2019).

Zusatzaberrationen sind mit ungünstiger Prognose assoziiert

In seltenen Fällen tritt neben der t(14;18) die Translokation t(8;14)(q24;q32)/IGH-MYC auf, was mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Ein komplexer Karyotyp, Deletionen im langen Arm von Chromosom 6 (6q23-26), 17p-Deletionen, Mutationen im TP53-Gen, Verluste des kurzen Arms von Chromosom 1, Trisomie 12, Zugewinne von Chromosom 18 und des X-Chromosoms sind ebenfalls mit einer ungünstigeren Prognose und einer kurzen Transformationszeit in ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) assoziiert (Levine et al. 1988, Tilly et al. 1994, Höglund et al. 2004). Bei 30-40% der Patienten mit Follikulärem Lymphom kommt es zur Progression und Transformation in high-grade Lymphome wie dem DLBCL oder dem hochmalignen B-Zelllymphom mit 8q24/MYC- und 18q21/BCL2- und/oder 3q27/BCL6-Rearrangement (HGBL), auch „double-hit“ oder „triple-hit“ Lymphom genannt. Bei einer solchen Transformation sind meistens zusätzliche genetische Aberrationen, insbesondere MYC-Rearrangements, involviert. Die Kombination von BCL2- und MYC-Rearrangements wird mit besonders aggressiven Krankheitsverläufen assoziiert (Lee et al. 1989, Fiedler et al. 1991, Bouska et al. 2017, Swerdlow et al. 2017). Auch die absolute Anzahl an Aberrationen beeinflusst die Prognose. Patienten mit mehr als 12 Aberrationen zeigen eine schnellere Krankheitsprogression sowie ein kürzeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben (Qu et al. 2019).

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

Die Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) stellt bei nachweisbaren Lymphomzellen im Blut oder Knochenmark eine informative Untersuchung zum Nachweis einer t(14;18) im Rahmen der Diagnostik des Follikulären Lymphoms dar. Gerade auch bei unklarem Befund kann eine Differenzierung zu anderen indolenten Lymphomen erfolgen.

Molekulargenetik

BCL2-Rearrangement auch molekulargenetisch nachweisbar

Bei 85-90% der Patienten mit Follikulärem Lymphom kann ein BCL2-Rearrangement (IGH-BCL2) nachgewiesen werden. Durch die Translokation t(14;18)(q32;q21) kommt es zu einem BCL2-Rearrangement in 18q in den Bereich des Immunglobulinschwerkettenlocus 14q32. Da dieses Rearrangement allerdings auch bei 20-30% aller großzelligen B-Zelllymphome auftritt, ist es nicht spezifisch für das Follikuläre Lymphom. Unabhängig vom Bruchpunkt führt das BCL2-Rearrangement zu einer Überexpression des BCL2-Gens. In den meisten Fällen ist das Rearrangement mittels PCR nachweisbar, die ergänzend zur FISH-Analyse durchgeführt werden kann. Die vermehrte Expression von BCL2 führt zu einer verringerten Apoptose-Rate im Keimzentrum, wodurch genomische Instabilität und damit die Anreicherung von sekundären onkogenen Aberrationen begünstigt wird. Auch BCL6 spielt eine Rolle im Keimzentrum. Normalerweise wird BCL2 von BCL6 gehemmt, bei einem Follikulären Lymphom werden jedoch beide Gene ko-exprimiert. Darüber hinaus kommt es bei einer Transformation des Follikulären Lymphoms in ein high-grade Lymphom wie dem DLBCL neben BCL2-Rearrangements vermehrt zu Mutationen in den Genen KMT2D (MLL2), CREBBP, EZH2 und MEF2B, die eine Rolle in der epigenetischen Regulation spielen (Horsman et al. 2003, Morin et al. 2011, Nadel 2014, Bouska et al. 2017, Swerdlow et al. 2017).

Tabelle 4: Häufigkeit der Aberrationen beim Follikulärem Lymphom zum Zeitpunkt der Diagnose (Swerdlow et al. 2017)

Gen

Häufigkeit

Art der Veränderung

BCL2

85-90%

Translokation, Mutation

KMT2D (MLL2)

85%

Mutation

TNFRSF14

45-65%

Deletion, Mutation

EZH2

60%

Mutation (Y641)

EPHA7

70%

Mutation

CREBBP

33%

Deletion, Mutation

BCL6

45%

Translokation, Mutation

MEF2B

15%

Mutation

EP300

10%

Deletion, Mutation

TNFAIP3 (A20)

20%Deletion, Mutation

FAS

5%

Mutation

TP53

<5%

Deletion, Mutation

MYC<5%

Translokation, Zugewinn

Aberrationen des MYC-Gens haben einen negativen Einfluss auf den Krankheitsverlauf. Treten sie zusammen mit BCL2-Aberrationen auf, entsteht ein additiver Effekt, der mit der Transformation in ein aggressives und chemo-refraktäres Krankheitsstadium assoziiert wird. Auch Mutationen der Gene TP53, MLL2 und EZH2 werden mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind TP53-Mutationen selten (<5%, siehe Tabelle 4), kommen jedoch bei bis zu 30% der transformierten Lymphome vor (Smith 2013).

Pathogenese beim Follikulären Lymphom

Das IGH-BCL2-Rearrangement konnte mittels nested-PCR oder RT-PCR auch im peripheren Blut oder in reaktiven Lymphknoten bei über 50% gesunder Individuen nachgewiesen werden, wobei die Prävalenz bis zu einem Alter von 50 Jahren zunahm (Schüler et al. 2009, Nadel 2014). Daher scheint diese genetische Veränderung nicht allein für die Entwicklung eines Follikulären Lymphoms verantwortlich zu sein (Summers et al. 2001, Roulland et al. 2003, Schmitt et al. 2006, Nadel 2014). Auch die Frequenz scheint altersabhängig zu sein, in allen Altersgruppen betrug sie in einer Studie mit 715 gesunden Probanden im Median 5,8 x 10-6 Zellen und stieg im Altersbereich von 60-69 Jahre auf 13,2 x 10-6 (Schüler et al. 2009).Eine Longitudinal-Studie lässt darauf schließen, dass die erhöhte Frequenz dabei am ehesten auf der Expansion einer oder mehrerer persistierender t(14;18)-positiver Klone und nicht auf das Auftreten weiterer t(14;18)-Translokationen zurückzuführen ist (Roulland et al. JEM 2006, Nadel 2014).

Das Risiko ein Follikuläres Lymphom zu entwickeln ist um das 23-fache erhöht, wenn eine von 10.000 Zellen t(14;18)-positiv ist. Die Zahl der Zellen mit dieser Aberration kann durch den Kontakt mit Pestiziden und virale Erkrankungen, wie mit dem Hepatitis-C Virus, zunehmen. Das Auftreten dieser genetischen Veränderung bei gesunden Individuen kann die Interpretation der messbaren Resterkrankung bei Patienten mit Follikulärem Lymphom erschweren. Es wird vermutet, dass t(14;18)-positive Zellen bei gesund erscheinenden Individuen bis zu 15 Jahre vorliegen können, ohne dass sich ein Follikuläres Lymphom entwickelt und dass sich die Vorstufen eines Follikulären Lymphoms über einen langen Zeitraum entwickeln. Die Unterscheidung zwischen gesunden und subklinischen Individuen befindet sich jedoch in einer Grauzone und der Einfluss der t(14;18) bei gesunden Individuen kann nicht eindeutig beurteilt werden (Nadel 2014).

Prognose beim Follikulären Lymphom

Internationaler Prognostik Index (FLIPI) dient der Risikoklassifikation beim Follikulären Lymphom

Zur Risikoeinschätzung des Follikulären Lymphoms wird der „Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)“ verwendet (Solal-Celigny et al. 2004). Dieser klinische Risikoscore berücksichtigt folgende Parameter:

Risikofaktoren der Follikulären Lymphome:

  • >4 befallene Lymphknotenregionen
  • LDH-Erhöhung
  • Alter >60 Jahre
  • Ann Arbor Stadium III oder IV
  • Hämoglobin <12 g/dl

Tabelle 5: Follikuläres Lymphom - FLIPI-Risikoscore (Onkopedia-Leitlinie FL 2019)

Anzahl RisikofaktorenRezidivrisiko10-Jahres-Überlebensrate (%)
0-1niedrig62-71
2intermediär48-51
3-5hoch34-36

Wird der FLIPI um den Mutationsstatus der 7 Gene EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP und CARD11 sowie um den Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) Performance Status erweitert, entsteht der m7-FLIPI-Score, bei dem es sich um ein klinisch-genetisches Model zur Risikoberechnung handelt (Pastore et al. 2015).

Das Auftreten einer TP53-Mutation wird ähnlich wie in anderen hämatologischen Erkrankungen auch bei dem Follikulären Lymphom mit einem verkürzten progressionsfreien Überleben und einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert (O'Shea et al. 2008, Qu et al. 2019). Auf Basis multivariabler Analysen wird die TP53-Mutation dennoch nicht im m7-FLIPI-Score berücksichtigt, dessen Entwicklung auf dem komplexen Zusammenspiel zwischen genetischen und klinischen Faktoren beruht, wobei nicht jeder einzelne genetische Risikofaktor eine Rolle spielt (Pastore et al. 2015). Auch CDKN2A-Deletionen werden mit einem verkürzten progressionsfreien Überleben assoziiert (Qu et al. 2019). Da Mutationen schon lange vor Krankheitsbeginn in nicht vollständig malignen Vorläuferzellen vorliegen können, könnten residierende Vorläuferzellen, die in die lymphatischen Organe migrieren, ein Grund für Rezidive sein. Bisher sind diese Vorläufer jedoch nicht vollständig charakterisiert (Nadel 2014).

Follikuläres Lymphom: Prognoseberechnung

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des FLIPI-Scores und des m7-FLIPI-Scores.

Einfluss der Tumormikroumgebung auf die Prognose

Die Entwicklung und Progression Follikulärer Lymphome wird durch komplexe Interaktionen zwischen neoplastischen B-Zellen und umgebenden Zellen (Tumormikroumgebung) beeinflusst. Die Analyse von Genexpressionsprofilen infiltrierender T-Zellen hat gezeigt, dass auch sie – neben B-Zellen – einen Einfluss auf die Prognose von Follikulären Lymphomen haben. Die vermehrte Expression von Proliferationsgenen und eine verringerte Expression von T-Zell-Genen sind hierbei ein Hinweis für eine schlechtere Prognose (Rimsza & Jaramillo 2014).

Zytotoxische T-Zellen und T-Helfer-Zellen beeinflussen die anti-Tumor Immunität und damit den Krankheitsverlauf. Regulatorische T-Zellen, die CD25 exprimieren und durch FOXP3 (Forkhead-Box-Protein P3) reguliert werden, sind in die Unterdrückung der Immunantwort involviert und konnten bei Follikulären Lymphomen vermehrt gefunden werden. Hierbei scheint nicht nur die Anzahl der Zellen eine Rolle zu spielen, sondern auch ihre spezifische Lokalisation. Bei Patienten mit längerem Gesamtüberleben wurden FOXP3+ Zellen vorzugsweise um Follikel herum und nicht in den Follikeln gefunden (Rimsza & Jaramillo 2014).

Auch Makrophagen in der Tumormikroumgebung wurden auf ihren Einfluss auf Follikuläre Lymphome hin untersucht, die Ergebnisse sind jedoch weniger eindeutig im Vergleich zu T-Zellen. So wurde für Makrophagen sowohl positive als auch negative prognostische Relevanz bei Follikulären Lymphomen beschrieben. Insgesamt scheint die Tumormikroumgebung jedoch einen vermutlich dynamischen Einfluss auf die Entwicklung Follikulärer Lymphome zu haben, der von der Verteilung und dem Zusammenspiel von T-Helferzellen, regulatorischen T-Zellen und Makrophagen abhängt. Eine Herausforderung bleibt jedoch die Translation dieser Erkenntnisse in die Routine-Diagnostik (Smith 2013, Rimsza & Jaramillo 2014).

Follikuläres Lymphom - Empfehlung

Wichtige Hinweise zum Untersuchungsmaterial

Die Diagnose eines Follikulären Lymphoms sollte möglichst auf Basis einer operativen Lymphknotenexstirpation sowie vorab bzw. parallel auch aus peripherem Blut und Knochenmark angestrebt werden. Zum ersten Screening bei nicht zugängigen, z. B. retroperitonealen Lymphknoten kann alternativ eine Lymphknotenbiopsie vorgenommen werden. Eine reine Feinnadelaspiration (Zytologie) ist aufgrund möglicher fokaler Heterogenität des Lymphom-Gewebes und der eventuellen Notwendigkeit weiterer immunologischer und molekulargenetischer Untersuchungen nicht ausreichend.
Bei Nachweis von Lymphomzellen im peripheren Blut kann die Diagnostik zunächst mit großer Sicherheit ohne eine Knochenmarkbiopsie oder eine Lymphknoten-Entnahme durchgeführt werden. Stehen vergrößerte Lymphknoten klinisch im Vordergrund, sollte ein Lymphknoten entnommen und histologisch sowie immunhistologisch aufgearbeitet werden. Von diesen Befunden ausgehend ist dann im Einzelfall und bei klinischer Relevanz eine erweiterte Materialentnahme z.B. von Knochenmark sinnvoll.

Mithilfe einer PET/CT (Positronen-Emissionstomographie / Computertomographie) können die Gesamttumormasse, das Ann Arbor Stadium und das Ansprechen auf eine Therapie (anhand des Tumorrückgangs oder metabolischen Aktivität) bestimmt werden. Über die metabolische Aktivität kann die PET/CT zudem Hinweise auf eine Transformation liefern. So kann die PET/CT zur Therapieplanung und prognostischen Beurteilung beitragen, sie kann jedoch die Knochenmarkbiopsie in der Initialdiagnostik nicht ersetzen (Leitlinienprogramm Onkologie – S3-Leitlinie 2020).

Therapie beim Follikulären Lymphom

Viele Follikuläre Lymphom-Patienten weisen auch in fortgeschrittenen Stadien keine Symptome oder Komplikationen auf und sofern keine Zytopenien vorliegen, kann hier eine abwartende Strategie mit engmaschigem Monitoring angewendet werden („watch and wait“). Eine frühe therapeutische Behandlung zeigt keinen Überlebensvorteil.

Rituximab und Obinutuzumab sind anti-CD20-Antikörper und stellen heute eine wesentliche Säule in der Therapie des Follikulären Lymphoms dar. Sie werden sowohl in der Induktionstherapie als auch in der Erhaltungstherapie eingesetzt. Während Obinutuzumab in der Induktionstherapie nur in Kombination mit Chemotherapeutika eingesetzt wird, kann die Behandlung mit Rituximab in Form einer Mono- oder Chemoimmuntherapie erfolgen. Da sich in der Zulassungsstudie insbesondere für Patienten mit intermediärem oder hohem FLIP-Index eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Rituximab + Chemotherapie zeigte, ist die Obinutuzumab-basierte Chemoimmuntherapie für Patienten in den Stadien III oder IV indiziert, während Rituximab alleine oder in Kombination mit einer Chemotherapie in jedem Krankheitsstadium eine Therapieoption darstellt. Als Erhaltungstherapie eingesetzt, zeigen anti-CD20-Antikörper einen günstigen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben, ob ein Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens besteht, ist noch nicht abschließend geklärt, das Auftreten von Infektionen ist unter Erhaltungstherapie jedoch erhöht (Onkopedia-Leitlinie FL 2019, Freedman & Jacobsen 2020, Leitlinienprogramm Onkologie – S3-Leitlinie 2020).

Auch eine Strahlentherapie, die nach Bedarf mit einer Chemo(immun)therapie kombiniert werden kann, kann in Erwägung gezogen werden. Die Kombination einer Strahlentherapie mit Rituximab führte in einer Studie zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben, zeigte jedoch keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Bei Patienten mit Follikulärem Lymphom der Stadien I-II und Grad 1-2, kann eine alleinige Strahlentherapie innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnose das krankheitsspezifische Überleben sowie das Gesamtüberleben verlängern, bzw. zur Heilung führen (Pugh et al. 2010, Freedman & Jacobsen 2020).

Autologe und allogene Stammzelltransplantationen stellen eine kurative Therapie-Option dar, sind aber nur in seltenen Fällen notwendig. Eine allogene Stammzelltransplantation kann für junge Patienten mit resistentem Follikulären Lymphom eine kurative Option nach einem Rezidiv sein. In der Patientengruppe mit einem frühen Rezidiv führte die autologe Stammzelltransplantation zur Verbesserung des Gesamtüberlebens.

Im Rezidiv stellt Lenalidomid in Kombination mit Rituximab eine weitere Therapieoption dar und bietet eine Chemotherapie-freie Alternative. Darüber hinaus können sowohl eine Behandlung mit dem PI3-Kinase-Inhibitor Idelalisib als auch anti-CD20-basierte Therapien mit oder ohne Chemotherapie erfolgen.

CAR-T-Zell-Therapien werden derzeit noch in Studien geprüft und könnten zukünftig Behandlungsstrategien bei Zweitlinientherapien beeinflussen (Freedman & Jacobsen 2020).

Therapiewahl bei Follikulärem Lymphom

Nach der S3 Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und Deutschen Krebshilfe (DKH) werden Behandlungsentscheidungen an verschiedenen Parametern festgemacht. Dazu gehören das Ann Arbor Stadium, der Zustand des Patienten, sein Alter, Komorbidität und das Ziel der Therapie. Die Behandlungsoptionen umfassen wie oben beschrieben „watch & wait“, Strahlentherapie, Anti-CD20-Antikörper, Immunchemotherapie und Stammzelltransplantationen. Die verschiedenen Optionen können zudem verschieden kombiniert werden und Erhaltungstherapien mit Anti-CD20-Antikörpern können bei Erreichen einer kompletten oder partiellen Remission angewendet werden. Genaue Behandlungsschemata werden in der S3 Leitlinie sowie der Onkopedia Leitlinie für das Follikuläre Lymphom abgebildet (Onkopedia-Leitlinie FL 2019, Leitlinienprogramm Onkologie – S3-Leitlinie 2020). Eine Übersicht über die verschiedenen Möglichkeiten in der Erstlinientherapie gibt zudem Abbildung 1. (Hinweis: Durch einen Klick auf die Abbildung lässt sie sich vergrößern.)

Abbildung 1: Therapieoptionen in der Erstlinie bei Follikulärem Lymphom (modelliert nach Onkopedia-Leitlinie FL 2019).

Referenzen

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