Stand: Oktober 2019

 

Die Inzidenz der CML liegt bei 1,5/100.000 Fällen pro Jahr mit einem medianen Alter bei Diagnose von 55-60 Jahren. Aufgrund verbesserter Therapieoptionen und der Verfügbarkeit von zielgerichteten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) gegen BCR-ABL1 ist die Überlebensrate und damit die Prävalenz der Erkrankung kontinuierlich angestiegen.

Klassifikation

Die CML zählt laut WHO Klassifikation 2017 zu den BCR-ABL1-positiven myeloproliferativen Neoplasien. Anhand von klinischen und hämatologischen Kriterien können bei der CML drei Phasen unterschieden werden: die chronische Phase (CP-CML), die akzelerierte Phase (AP-CML) und die Blastenphase („Blastenkrise“; BP-CML). Tabelle 1 vergleicht die Kriterien zur Definition der akzelerierten Phase und Blastenkrise nach Kriterien der WHO 2017 und ELN (European LeukemiaNet) 2013.

CML WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)

Myeloproliferative Neoplasien

Chronische myeloische Leukämie (CML), BCR-ABL1-positiv

Tabelle 1: Vergleich Kriterien zur Definition der akzelerierten Phase und Blastenkrise gemäß WHO 2017 (Swerdlow et al. 2017) und ELN 2013 (Baccarani et al. 2013)

 Akzelerierte Phase

Blastenkrise

WHO 2017

ELN 2013

WHO 2017

ELN 2013

Milz

Bestehende/zunehmende therapie-resistente Splenomegalie---

Leukozyten

Bestehende/zunehmende Leukozytose (>10 x109/l), therapieresistent---

Blasten im PB oder KM

10-19%

15-29% oder
Blasten + Promyelozyten ≥30% und Blasten <30%

≥20%

≥30%

Basophile im PB

≥20%≥20%--

Thrombozytopenie
 

>1000 x109/l, therapieresistent
<100 x 109/l, nicht therapie-assoziiert

<100 x 109/l, nicht therapie-assoziiert--

Klonale Chromosomen-veränderungen/Ph+

vorhandenvorhanden--

Extramedulläre Blasten-proliferation

--vorhandenvorhanden

Diagnostik

Zytomorphologie

Die Zytomorphologie dient der Sicherung der Diagnose und leistet Wesentliches zur Abgrenzung gegenüber anderen myeloproliferativen Erkrankungen. Darüber hinaus ist sie relevant für die Stadieneinteilung der CML in chronische Phase, akzelerierte Phase und Blastenkrise. Bei Verlaufskontrollen unter Therapie wird die hämatologische Remission nach zytomorphologischen Kriterien beurteilt.

Immunphänotypisierung

Die Immunphänotypisierung gehört nicht zum Standard-Diagnostik-Programm bei einer CML zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder in Remission. Wichtig ist sie allerdings im Falle einer Blastenkrise (BP) zur Abgrenzung einer myeloischen BP von einer mit lymphatischen Ursprung.

Chromosomenanalyse

Philadelphia-Translokation (Ph+) ist charakteristisch bei CML

Gemäß der WHO-Klassifikation ist der Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms bzw. eines BCR-ABL1-Rearrangements die Voraussetzung, eine CML zu diagnostizieren. Zytogenetisch liegt das sogenannte Philadelphia Chromosom vor, welches meist aus einer reziproken Translokation zwischen dem langen Arm eines Chromosoms 9 und dem langen Arm eines Chromosoms 22 (t(9;22)(q34;q11)) entsteht. Dies führt auf molekularer Ebene zu einer Fusion zwischen dem auf dem langen Arm von Chromosom 9 lokalisierten ABL1 (Abelson)-Gen und dem auf dem langen Arm von Chromosom 22 lokalisierten BCR (breakpoint cluster region)-Gen. Diese sogenannte Standard-Philadelphia-Translokation findet sich bei ca. 90% der CML-Patienten. Die übrigen Patienten mit CML zeigen entweder variante Translokationen (Marzocchi et al. 2011), bei welchen neben den Chromosomen 9 und 22 ein oder mehrere weitere Chromosomen in die Translokation involviert sind, oder einen unauffälligen Karyotyp (Hagemeijer et al. 1993). Sowohl bei varianten Translokationen als auch bei unauffälligem Karyotyp findet sich auch hier auf molekularer Ebene ein BCR-ABL1-Fusionsgen, das mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) und/oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachweisbar ist. Bei Patienten mit unauffälligem Chromosomensatz entsteht das BCR-ABL1-Fusionsgen als Folge submikroskopischer Insertionen von Teilen des ABL1-Gens in den BCR-Locus, seltener von BCR-Anteilen in den ABL1-Locus (zytogenetisch kryptisches BCR-ABL1-Rearrangement). Diese Subgruppe wird als Philadelphia-negative, BCR-ABL1-positive CML bezeichnet (Hagemeijer et al. 1993). Bezüglich klinischem Bild, Krankheitsverlauf, Ansprechen auf Therapie und Überleben unterscheiden sich beide Patientengruppen nach den bisher vorliegenden Daten nicht von den Patienten mit einer klassischen, Philadelphia-positiven CML.


Für ein valides Ergebnis sollten mindestens 20 Metaphasen ausgewertet werden (ISCN, ELN). Die klassische Chromosomenanalyse ermöglicht darüber hinaus auch eine Beurteilung der zytogenetischen Remission (siehe Therapie sowie Tabelle 5).


Das Vorliegen von Zusatzaberrationen neben der Translokation 9;22 bei Erstdiagnose oder im Verlauf der Erkrankung kann die Prognose beeinflussen (siehe Prognose).


Davon abzugrenzen ist das Auftreten von klonalen chromosomalen Aberrationen in Philadelphia-negativen Klonen unter TKI-Therapie. Die Detektion solcher Veränderungen ist von prognostischer (siehe Prognose) und therapeutischer Relevanz (siehe Therapie).

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

FISH: schnelle Diagnosesicherung an Interphase-Kernen und Metaphasen

Die FISH-Analyse kann das Vorliegen eines BCR-ABL1-Rearrangements innerhalb von 24 Stunden bestätigen bzw. ausschließen. Mittels FISH an Interphase-Kernen können 100 bis 200 Zellen auf das Vorliegen eines BCR-ABL1-Rearrangements überprüft werden. Im Gegensatz dazu werden mittels klassischer Chromosomenanalyse in der Regel 20-25 Metaphasen analysiert. Auch bei Patienten mit Philadelphia-negativer, BCR-ABL1-positiver CML (also zytogenetisch kryptischem BCR-ABL1-Rearrangement) lässt sich mit dieser Technik die Diagnose sichern. Ferner kann mittels FISH das zytogenetische Ansprechen auf die Therapie sowohl an Interphase-Kernen als auch an Metaphasen überprüft sowie der Krankheitsverlauf monitoriert werden. Für die sensitive Bestimmung der Resterkrankung kommen hingegen molekulargenetische Methoden zum Einsatz.

Molekulargenetik

Kontrolle des Therapieansprechens und Mutationsanalyse bei Therapieresistenz

Die Molekulargenetik mit den Methoden der PCR und der Sequenzierung spielt die zentrale Rolle in der CML-Diagnostik. Neben der Diagnose (Nachweis des BCR-ABL1-Rearrangements) werden diese diagnostischen Methoden heute sowohl zur Kontrolle des Therapieansprechens (BCR-ABL1-Expressionslevel) (siehe Tabelle 2) als auch zur Identifizierung von Resistenzmutationen bei Therapieversagen routinemäßig eingesetzt.

Bei Patienten, die mit einem TKI behandelt werden, besteht in einigen Fällen eine Assoziation zwischen dem Wiederanstieg der BCR-ABL1-Expression und dem Auftreten einer TKI-Resistenz. In dieser Situation sollte deshalb eine Sequenzierung auf BCR-ABL1-Mutationen erfolgen. Da bestimmte Mutationen Resistenzen für einzelne Tyrosinkinase-Inhibitoren vermitteln und andere TKI dagegen weiterhin wirksam sein können, ist die genaue Definition der Mutation wichtig für weitere Therapieentscheidungen. Im Gegensatz zur klassischen Sanger-Sequenzierung können mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) auch Mutationen mit einem Allelanteil von 3-15% detektiert werden, die von Soverini et al. als „minor mutations“ bezeichnet werden (Soverini et al. 2013). Da solche Subklone im Verlauf der Therapie eine erhebliche Dynamik aufweisen können, spielt die frühe und sensitive Detektion dieser Mutationen eine immer stärker werdende Rolle für die Therapieentscheidung (Baer et al. 2016, Soverini et al. 2017).

 

Molekulares Ansprechen muss nach International Scale berechnet werden

Ein gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) ist erreicht, wenn ≤0,1000% BCR-ABLIS (% BCR-ABL1/ABL1 nach International Scale) gemessen wird (siehe Tabelle 4). Der Wert nach IS wird berechnet, indem der Wert von % BCR-ABL1/ABL1 mit dem laborspezifischen Konversionsfaktor multipliziert wird. Der Konversionsfaktor wird im Vergleich zu einem Referenzlabor jedes Jahr neu bestimmt. Das Ansprechen ist definiert durch % BCR-ABL1/ABL1 nach International Scale (IS) und die Log Reduktion bezogen auf die IRIS-Basislinie (entspricht 100%). Weiterhin muss für die Vergabe eines MR-Status die entsprechende Sensitivität erreicht werden, die durch die Summe der ABL1-Kopien in den durchgeführten Messungen repräsentiert wird.

Tabelle 2: Molekulare Ansprechkriterien (nach Cross et al. 2015)

Ansprechen

% BCR-ABL1/ABL1
(International Scale)

Log Reduktion ausgehend
von IRIS Basislinie

Minimale Anzahl an ABL1 Kopien (Sensitivität)

MR4

≤ 0,0100

410 000 *

MR4.5

≤ 0,0032

4,532 000

MR5

≤ 0,001

5100 000

*Jeder Wert der Doppelmessung muss mindestens 10.000 betragen, sonst sarf kein MR-Status vergeben vergeben.

BCR-ABL1 unabhängige Genmutationen

Die CML galt lange Zeit als genetisch einheitlich, aktuelle molekulargenetische Forschung auf diesem Gebiet zeichnet allerdings ein heterogeneres Bild. Bei der CP-CML wurden dabei Mutationen in sieben Genen in mehr als einer Studie als rekurrent beschrieben: ASXL1, DNMT3A, TET2, KMT2D, JAK2, RUNX1 sowie TP53 (Branford et al. 2019). Die Komplexität der Mutationslandschaft nimmt mit Krankheitsprogress in eine akute- bzw. Blastenphase deutlich zu (Branford et al. 2019). In diesem fortgeschrittenen Krankheitsstadium sind unter den BCR-ABL1 unabhängigen Mutationen am häufigsten: RUNX1-Mutationen (18,3%), IKFZ1 Exon-Deletionen (16,0%) sowie ASXL1-Mutationen (15,1%) (Branford et al. 2019). IKFZ1-Aberrationen sind stark assoziiert mit einer lymphatischen Blastenkrise, während ASXL1-Mutationen v.a. im Kontext einer myeloischen Blastenkrise auftreten (Branford et al. 2018, Grossmann et al. 2011, Mullighan et al. 2008).

In vielen Studien zur Mutationslandschaft bei CP-CML Diagnose ist ASXL1 das am häufigsten mutierte Gen (Ernst et al. 2016, Branford et al. 2018 und 2019, Baer et al. 2017, Kim et al. 2017, Nteliopoulos et al. 2019). Die Inzidenz lag in einer Meta-Analyse 15 verschiedener Studien bei 9,7% (Branford et al. 2019). Der Umstand, dass ASXL1-Mutationen auch bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CP-CML gefunden werden (Ernst et al. 2018) deutet darauf hin, dass ASXL1-Mutationen im Kontext einer CML nicht ausschließlich als altersbedingtes Phänomen erklärt werden können (siehe CHIP).

Einige kleine retrospektive Studien geben Hinweis darauf, dass das Auftreten von Mutationen, insbesondere im ASXL1 Gen, mit einem Therapieversagen nach ELN-Kriterien korreliert (Schnittger et al. 2014, Baer et al. 2017, Branford et al. 2018, Nteliopoulos et al. 2019), während dieser Zusammenhang in einer weiteren Studie nicht nachweisbar war (Elena et al. 2016). Solch ein Therapieversagen ist definiert als das Nicht-Erreichen therapeutischer Endpunkte (wie der CHR, CCyR und MMR) (vgl. Tabelle 5) (Baccarani et al. 2013). Auch für einen möglichen Zusammenhang zwischen BCR-ABL1 unabhängigen Veränderungen und dem Krankheitsprogress gibt es erste Indizien (Branford et al. 2018, Nteliopoulos et al. 2019).

Prognose

Klinische Prognose-Scores

In jeder CML Therapie-Ära wurden Scores zur Risikoeinschätzung entwickelt, die rein auf klinischen Parametern basieren; Tabelle 3 gibt einen Überblick.

Tabelle 3: Vergleich verschiedener klinischer Scores zur Risikostratifizierung

  
 

Score

Sokal (1984)Hasford (1998)EUTOS (2011)ELTS (2016)
 Therapie-Ära

Busulfan/Splenektomie +
intensive Chemotherapie

 

Interferon alphaImatinibImatinib
Prädiktion vonÜberlebenÜberlebenErreichen einer CCyR binnen 18 MonatenCML-bedingte Mortalität
Anzahl Risikogruppen3323
klinische ParameterAlterxx-x
Milzgrößexxxx
Thrombozyten (/nl)xx-x
Blasten im Blut (%)xx-x
Basophile im Blut (%)-xx-
Eosinophile im Blut (%)-x--

Unter den bis 2013 veröffentlichten Risikostratifizierungsmodellen (Sokal, Hasford und EUTOS) konnte das ELN in seinen Empfehlungen keinen überlegenen Risiko-Score identifizieren (Baccarani et al. 2013). Eine neuere Studie gibt Hinweis darauf, dass der 2016 beschriebene EUTOS long term survival (ELTS) Score in der heutigen TKI-Therapie-Ära die größte prognostische Relevanz besitzt (Geelen et al. 2018). Untersucht wurde die prognostische Aussagekraft für alle vier Scores hinsichtlich dreier Endpunkte: 1) CML-bedingte Mortalität, 2) Erreichen einer MMR und 3) Gesamtüberleben. Sowohl in der Imatinib-Kohorte als auch für die Patienten, die mit TKIs der zweiten Generation behandelt wurden, besaß der ELTS Score die größte prognostische Trennschärfe und war für alle Endpunkte das überlegene Risikostratifizierungsmodell (Geelen et al. 2018).


Dem ELTS Score zugrunde liegt die Untersuchung der CML-bedingten Mortalität unter Imatinib-Erstlinien-Therapie in einer Studie von Pfirrmann et al. Als prognostische Faktoren für CML-bedingte Mortalität wurden Alter, Milzgröße, Blastenanteil im Blut und Thrombozytenzahl identifiziert. Die Stratifizierung basierend auf dem eigens entwickelten ELTS Score erlaubte die Einteilung der 2205 evaluierbaren Studienteilnehmer in drei Risikogruppen, der Großteil der Patienten (61%) entfiel dabei auf die Niedrigrisiko-Gruppe, 12% wurden der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet. Die Wahrscheinlichkeit CML-bedingt im 8-Jahreszeitraum zu versterben, lag bei 11% (Hochrisiko), 6% (intermediäres Risiko), bzw. 2% (Niedrigrisiko). Auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens besaß die Stratifizierung nach ELTS Score prognostische Relevanz, die 8-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug für Patienten der Hochrisiko-Gruppe 81%, für Patienten mit intermediärem Risiko 84% und in der Niedrigrisiko-Gruppe 93% (Pfirrmann et al. 2016). Der Score kann online berechnet werden.

 

Zusätzliche zytogenetische Aberrationen sind zum Teil mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert

Bei bis zu 10% der Patienten werden bei Erstdiagnose neben der Philadelphia-Translokation zusätzliche zytogenetische Aberrationen beobachtet. Man unterscheidet zwischen sog. „major route“ Zusatzaberrationen, zu welchen die Trisomien der Chromosomen 8 (+8) und 19 (+19), das Isochromosom 17q (i(17q)) und ein zusätzliches Philadelphia-Chromosom (+der(22)t(9;22)) zählen, und den „minor route“ Zusatzaberrationen, die alle anderen Aberrationen umfassen. Als typische „minor route“ Zusatzaberrationen gelten -7, -17, +17, +21, -Y und t(3;21). Das Auftreten von „major route“ Zusatzaberrationen ist mit einer schlechteren Prognose und einer höheren Rate der Progression zur Akzelerationsphase bzw. Blastenkrise assoziiert (Fabarius et al. 2011).


Im Krankheitsverlauf ist das Auftreten von Zusatzaberrationen ein Zeichen für das Fortschreiten der Erkrankung. Etwa 70% dieser Patienten zeigen hier mindestens eine der sog. „major route“ Zusatzaberrationen. Die restlichen 30% weisen „minor route“ Zusatzaberrationen auf. Solche zusätzlichen chromosomalen Veränderungen können bereits 2-6 Monate vor Auftreten der klinischen Symptomatik einer Blastenkrise beobachtet werden und gehen fast immer mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf einher (Marin et al. 2008). Bei Therapieversagen mit den heute verwendeten TKI ist das Auftreten von Zusatzaberrationen - neben Punktmutationen in der ABL1-Kinasedomäne - eine mögliche Ursache einer Therapie-Resistenz.


Neuere Studien konnten erstmals die prognostische Bedeutung einzelner Zusatzaberrationen bei Erstdiagnose und im Verlauf der Erkrankung untersuchen. Es wird eine Einteilung in zwei Gruppen empfohlen. Patienten mit +8, -Y oder +der(22)t(9;22) als alleinige Zusatzaberration haben eine günstige Prognose. Liegt eine dieser Aberrationen bei Erstdiagnose vor oder tritt –Y im Verlauf der Erkrankung auf, so unterscheidet sich die Prognose nicht wesentlich von Patienten ohne Zusatzaberrationen. Zur zweiten Gruppe gehören Patienten mit i(17q), -7/del(7q), Aberrationen unter Involvierung von 3q26, sowie mehr als einer Zusatzaberration. Diese haben eine ungünstigere Prognose unabhängig davon, ob die Zusatzaberration bei Erstdiagnose oder im Verlauf auftritt (Wang et al. 2016). Außerdem war das Zeitintervall vom Auftreten der Zusatzaberrationen bis zum Beginn der Blastenphase von der Art der Zusatzaberration abhängig (Gong et al. 2017).

Hinweis auf Prognoseverschlechterung bei Auftreten Philadelphia-negativer Klone

Philadelphia-negative Klone können während einer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren bei 5-10% der Patienten in zytogenetischer Remission nachgewiesen werden (Abruzzese et al. 2007, Jabbour et al. 2007, Deininger et al. 2007, Baccarani et al. 2013). Die häufigsten zytogenetischen Veränderungen sind der Verlust des Y-Chromosoms (-Y) und die Trisomie 8 (+8). Die Bedeutung derartiger Philadelphia-negativer Klone galt lange Zeit als weitestgehend unklar (Abruzzese et al. 2007, Jabbour et al. 2007, Deininger et al. 2007, Marin et al. 2008, Groves et al. 2011). Neuere Daten weisen jedoch auf eine ungünstigere Prognose dieser Patienten hin, wenn der Philadelphia-negative Klon nicht nur einen Verlust des Y-Chromosoms aufweist (Issa et al. 2017). Der Nachweis eines Philadelphia-negativen Klons mit Aberrationen von Chromosom 7 hat Relevanz für das CML-Monitoring (siehe Therapie sowie Tabelle 5), da diese Patienten im Krankheitsverlauf ein MDS oder eine AML entwickeln können.

Qualität des Ansprechens nach 3 Monaten prädiktiv für tiefe molekulare Remission

Die Tiefe des molekularen Ansprechens nach drei Monaten ist ein prognostischer Faktor dafür, ob Patienten nach 18 Monaten eine tiefe molekulare Remission (MR4.5) erzielen. Laut ELN-Kriterien sollten Patienten nach 3 Monaten optimaler Weise ein gutes molekulares Ansprechen mit BCR-ABL1/ABL1 nach IS von ≤10% erreicht haben. Ist dies nicht der Fall, kann eine TKI-Resistenz durch eine oder mehrere BCR-ABL1-Mutationen zu Grunde liegen und in Abhängigkeit des Mutationsstatus einen Wechsel des TKI erforderlich machen.
Das Erreichen tiefer molekularer Remissionen minimiert das Risiko des Verlustes der CCyR oder MMR. Bisher konnte jedoch noch nicht abschließend geklärt werden, ob eine tiefere molekulare Remission mit einem längeren Überleben assoziiert ist (Falchi et al. 2013, Hehlmann et al. 2014, Kantarjian & Cortes 2014).

Therapie

Zytogenetisches und molekulares Ansprechen entscheidend für Therapieverlauf

Das zytogenetische und molekulargenetische Ansprechen auf eine TKI-Therapie ist ein entscheidender prognostischer Parameter mit Konsequenzen für die weitere Therapieplanung. Das molekulare Monitoring während der Therapie mittels quantitativer PCR ist heute Standard in der CML-Diagnostik. Die empfohlenen Untersuchungsintervalle und Methoden zur Überprüfung des Ansprechens sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Monitoring des Ansprechens auf TKI nach ELN (nach Baccarani et al. 2013)

Untersuchungs-methodeUntersuchungszeitpunkte

Diagnose

innerhalb der
ersten 3 Monate

nach
3 Monaten

nach
6 Monaten
später

Morphologie

x

Alle 2 Wochen bis zur kompletten hämatologischen Remission

xx 
  • alle 3 Monate und
  • wenn klinisch erforderlich

 

Zytogenetik (Knochenmark)

x-xx 
  • alle 6 Monate bis zur kompletten zytogenetischen Remission, danach alle 12 Monate
  • bei V.a. TKI-Resistenz
  • bei unklarer Zytopenie
 

Molekulargenetik
(RT-PCR)

 

x-xx 
  • alle 3 Monate bis zur MMR, dann alle 3-6 Monate
  • nach Absetzen
    (im Rahmen von Studien)  
    * alle 4 Wochen im 1. Halbjahr 
    * alle 6 Wochen im 2. Halbjahr
    * danach alle 3 Monate
 

Definition des molekularen Ansprechens auf TKI

Die Definition von optimalem Ansprechen auf eine Behandlung mit einem TKI bzw. Therapieversagen ist in Tabelle 5 dargestellt. Zwischen optimalem Ansprechen und Therapieversagen liegt ein Warnbereich, in dem Patienten eine engmaschige Kontrolle benötigen. Bei einem Therapieversagen sollte nach den Empfehlungen des ELN (European LeukemiaNet) eine Umstellung der Therapie auf einen alternativen TKI in Erwägung gezogen werden. Einem Wechsel der Therapie sollte auf jeden Fall eine BCR-ABL1-Mutationsanalyse vorangehen, um, je nach Art der Punktmutation in der ABL1-Kinasedomäne, die optimale Auswahl für einen alternativen TKI treffen zu können (Baccarani et al. 2013). Eine Mutationsanalyse wird außerdem empfohlen bei wiederholter Verdopplung des BCR-ABL1/ABL1-Wertes (in %), bei suboptimalem Ansprechen oder bei primärer Resistenz.

Tabelle 5: Definition des Ansprechens auf TKI (nach Baccarani et al. 2013)

ZeitpunktTherapieversagenWarnsignal
(engmaschige Kontrolle nötig)
Optimales Ansprechen

Diagnose

 

 
  • Hochrisiko*
  • major route Zusatzaberration
 
 

3 Monate nach Therapiebeginn

 
  • keine komplette hämatologische Remission
  • >95% Ph+ Metaphasen
 
 
  • 36-95% Ph+ Metaphasen
  • >10% BCR-ABL1/ABL1
 
 
  • ≤35% Ph+ Metaphasen
  • ≤10% BCR-ABL1/ABL1
 

6 Monate nach Therapiebeginn

 
  • >35% Ph+ Metaphasen
  • >10% BCR-ABL1/ABL1
 
 
  • 1-35% Ph+ Metaphasen
  • 1-10% BCR-ABL1/ABL1
 
 
  • komplette zytogenetische Remission
  • <1% BCR-ABL1/ABL1

 

12 Monate nach Therapiebeginn

 
  • keine CCyR
  • >1% BCR-ABL1/ABL1
 
 
  • 0,1-1% BCR-ABL1/ABL1
 
 
  • ≤0,1% BCR-ABL1/ABL1
 

18-24 Monate nach Therapiebeginn

   
  • ≤0,01% BCR-ABL1/ABL1
 
Jederzeit 
  • Rezidiv
  • Verlust der CCyR oder MMR
  • Mutationen
  • Zusatzaberrationen
 
 
  • Ph- Klon mit -7 oder 7q-
 
 
  • ≤0,01% BCR-ABL1/ABL1
 

* nach klinischen Prognose-Scores (EUTOS, Euro bzw. Sokal)

Von einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) spricht man, wenn keine Philadelphia-positiven Metaphasen in der Chromosomenanalyse mehr nachweisbar sind. Finden sich 1 - 35% bzw. 36 - 65% Philadelphia-positive Metaphasen, bezeichnet man dies als partielles bzw. „minor“ Ansprechen. Ein minimales zytogenetisches Ansprechen liegt bei Nachweis von 66 - 95% Philadelphia-positiven Metaphasen vor. Lassen sich unter Therapie noch > 95% Ph+ Metaphasen nachweisen, ist kein zytogenetisches Ansprechen zu verzeichnen (Baccarani et al. 2009).

Engmaschige Kontrolle bei Philadelphia-negativen zytogenetischen Klonen

In einzelnen Fällen wurde für das Auftreten Philadelphia-negativer Klone eine Assoziation zur Entwicklung eines MDS bzw. einer AML beschrieben – insbesondere bei Vorliegen einer Monosomie 7 oder Bestehen von Zytopenien bzw. Dysplasien (Groves et al. 2011, Issa et al. 2017). Das Auftreten von Aberrationen von Chromosom 7 bzw. von Dysplasien war darüber hinaus mit einem verschlechterten tiefmolekularen Ansprechen auf TKI assoziiert (Bidet et al. 2019). Diese Patienten sollten engmaschig untersucht werden (Groves et al. 2011, Baccarani et al. 2013).

Referenzen

Abruzzese E et al. Characterization of Ph-negative abnormal clones emerging during imatinib therapy. Cancer 2007;109(12):2466-2472.

Baccarani M et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27(35):6041-6051.

Baccarani M et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122(6):872-884.

Baer CR et al. Ultra-deep sequencing leads to earlier and more sensitive detection of the tyrosine kinase inhibitor resistance mutation T315I in chronic myeloid leukemia. Haematologica 2016;101: 830-838.

Baer CR et al. Mutation Screening at Diagnosis Reveals a High Frequency of ASXL1 Mutations in CML Patients Who Fail to Achieve Molecular Remission Criteria after One Year of TKI Treatment. Blood 2017;130(Suppl 1):1585.

Bidet A et al. Poor prognosis of chromosome 7 clonal aberrations in Philadelphia-negative metaphases and relevance of potential underlying myelodysplastic features in chronic myeloid leukemia. Haematologica 2019;104(6):1150-1155.

Branford S et al. Integrative genomic analysis reveals cancer-associated mutations at diagnosis of CML in patients with high-risk disease. Blood 2018;132(9):948-961.

Branford S et al. Laying the foundation for genomically-based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2019;33(8):1835-1850.

Cross NC et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia 2015;29(5):999-1003.

Deininger MW et al. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in philadelphia chromosome-negative cells. Cancer 2007;110(7):1509-1519.

Elena C et al. Somatic Mutations Are Frequently Detected in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase and Do Not Affect Response to Tyrosine-Kinase Inhibitors. Blood 2016;128(22):1117.

Ernst T et al. Frequent ASXL1 mutations in children and young adults with chronic myeloid leukemia. Leukemia 2018;32(9):2046-2049.

Ernst T et al. Prevalence and Dynamics of BCR-ABL Independent Gene Mutations in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Blood 2016;128(22):1221.

Fabarius A et al. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood 2011;118(26):6760-6768.

Falchi L et al. Significance of deeper molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase treated with tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol 2013;88(12):1024-1029.

Geelen IGP et al. Validation of the EUTOS long-term survival score in a recent independent cohort of “real world” CML patients. Leukemia 2018;32(10):2299-2303.

Gong Z et al. Cytogenetics-based risk prediction of blastic transformation of chronic myeloid leukemia in the era of TKI therapy. Blood Adv. 2017;1(26):2541-2552.

Grossmann V et al. A deep-sequencing study of chronic myeloid leukemia patients in blast crisis (BC-CML) detects mutations in 76.9% of cases. Leukemia 2011;25(3):557-560.

Groves et al. Factors influencing a second myeloid malignancy in patients with Philadelphia-negative -7 or del(7q) clones during tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia. Cancer Genetics 2011;204(1):39-44.

Hagemeijer et al. Genes Chromosomes Cancer: Translocation of BCR to chromosome 9: a new cytogenetic variant detected by FISH in two Ph-negative, BCR-positive patients with chronic myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 1993;8(4):237-245.

Hasford J et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998;90(11):850-858.

Hasford J et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: The EUTOS score. Blood 2011;118(3):686-692.

Hehlmann R et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol 2014;32(5):415-423.

Issa GC et al. Clonal chromosomal abnormalities appearing in Philadelphia chromosome–negative metaphases during CML treatment. Blood 2017;130(19):2084-2091.

Jabbour E et al. Chromosomal abnormalities in Philadelphia chromosome negative metaphases appearing during imatinib mesylate therapy in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Blood 2007;110(8):2991-2995.

Kantarjian H, Cortes JE. Complete cytogenetic response, not deep molecular response, is associated with survival in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2014;32(27):3077.

Kim T et al. Spectrum of somatic mutation dynamics in chronic myeloid leukemia following tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood 2017;129(1):38-47.

Marin D et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008;112(12):4437-4444.

Marzocchi G et al. Variant Philadelphia translocations: molecular-cytogenetic characterization and prognostic influence on frontline imatinib therapy, a GIMEMA Working Party on CML analysis. Blood 2011;117(25):6793-6800.

Mullighan CG et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 2008;453(7191):110-114.

Nteliopoulos G et al. Somatic variants in epigenetic modifiers can predict failure of response to imatinib but not to second generation tyrosine kinase inhibitors. Haematologica 2019; pii: haematol.2018.200220.

Pfirrmann M et al. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016;30(1):48-56.

Schnittger S et al. CML Patients with Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors and without BCR-ABL1 Resistance Mutation Frequently Carry Other Gene Mutations. Blood 2014;124(21):4516.

Sokal JE et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63(4):789-799.

Soverini S et al.  Unraveling the complexity of tyrosine kinase inhibitor-resistant populations by ultra-deep sequencing of the BCR-ABL kinase domain. Blood 2013;122(9):1634-1648.

Soverini S et al. What's Next in CML - a Prospective Study Evaluating Sanger Sequencing and Next Generation Sequencing (NGS) for BCR-ABL1 Kinase Domain (KD) Mutation Screening. Blood 2017;130(Suppl. 1):248.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Wang W et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood 2016;127(22):2742-2750.