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PMF: Definition und Merkmale
Die Primäre Myelofibrose (PMF) zählt zu den myeloproliferativen, BCR-ABL1-negativen Neoplasien. Sie ist durch eine dominierende Proliferation der Megakaryozyten und Granulozyten im Knochenmark charakterisiert und weist in fortgeschrittenem Stadium eine zunehmende Retikulin- und/oder Kollagenfibrose auf. Die Inzidenz der PMF liegt bei 0,5-1,5 / 100.000 pro Jahr und tritt überwiegend im Alter von 60-70 Jahren auf.
Primäre Myelofibrose - Klassifikation
Die Primäre Myelofibrose zählt gemäß WHO-Klassifikation 2017 zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und wird in ein frühes, präfibrotisches Stadium und ein fibrotisches Stadium unterteilt.
PMF WHO-Klassifikation 2017
Myeloproliferative Neoplasien (MPN)
Primäre Myelofibrose (PMF):
- Präfibrotisches/frühes Stadium
- Fibrotisches Stadium
Kriterien zur Diagnose der Primären Myelofibrose
Gemäß der WHO-Klassifikation müssen alle 3 Hauptkriterien und mindestens 1 Nebenkriterium der Diagnosekriterien erfüllt sein, um die Diagnose einer Primären Myelofibrose (fibrotisches Stadium) zu stellen.
Hauptkriterien
- Megakaryozytenproliferation und -atypie assoziiert mit Knochenmarkfibrose Grad 2-3 nach WHO
- WHO-Kriterien für ET, PV, BCR-ABL1-positive CML, MDS oder andere myeloische Neoplasien nicht erfüllt
- JAK2-, CALR-, oder MPL-Mutation oder bei Abwesenheit dieser Mutationen, Nachweis eines anderen klonalen Markers*, oder Fehlen einer reaktiven Myelofibrose**
Nebenkriterien
Zutreffen von mind. 1 der folgenden Kriterien in 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen
- Anämie, nicht assoziiert mit Komorbiditäten
- Leukozytose ≥ 11 x 109 /l
- Tastbare Splenomegalie
- LDH Erhöhung > Upper Limit of Normal (ULN) des laborspezifischen Referenzbereichs
- Leukoerythroblastisches Blutbild
* z.B. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1
** Knochenmarkfibrose durch sekundäre Infektion, Autoimmunerkrankung oder andere chronisch entzündliche Erkrankungen, Haarzellleukämie oder andere lymphatische Neoplasien, metastasierte Tumorerkrankung oder toxische (chronische) Myelopathie
Fakten
- Ca.60%60%
der Patienten mit PMF haben eine JAK2 V617F-Mutation
(Onkopedia Leitlinie PMF)
Diagnostik bei Primärer Myelofibrose
Die zytomorphologische Beurteilung bei den MPN bezieht die Zellularität im Gesamten sowie in den einzelnen hämatopoetischen Reihen ein. Wichtig ist auch die Feststellung des Blastenanteils. Für spezielle Fragen (bei Verdacht auf eine refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose; MDS/MPN-RS-T) ist darüber hinaus die Eisenfärbung relevant.
Besteht eine Fibrosierung des Knochenmarks z.B. bei Primärer Myelofibrose (PMF), ist oftmals die zytomorphologische Beurteilbarkeit der Präparate eingeschränkt („punctio sicca“).
Maßgeblich für die Diagnosestellung sowie für die Beurteilung des Fasergrads und der Knochenmarkarchitektur ist aber in allen Fällen die Histologie, welche bei vermuteter oder gesicherter MPN immer durchgeführt werden muss.
Chromosomale Aberrationen treten bei 35-40% der Patienten mit Primärer Myelofibrose auf, wobei es sich überwiegend um unbalancierte Ereignisse handelt. So werden Zugewinne von Material des langen Armes von Chromosom 1 (+1q), Deletionen im langen Arm von Chromosom 20 (del(20q)), Trisomie 9 (+9), Deletionen im langen Arm von Chromosom 13 (del(13q)), Trisomie 8 (+8), Aberrationen von Chromosom 7 (-7, del(7q)) sowie von Chromosom 5 (-5, del(5q)), Deletionen im kurzen Arm von Chromosom 12 (del(12p)) und eher selten ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17 (i(17q)) beobachtet. Keine dieser Aberrationen ist spezifisch für die Primäre Myelofibrose, sie treten ebenfalls bei anderen MPN und auch bei MDS auf (Swerdlow et al. 2017).
Im Falle einer punctio sicca kann ein Nachweis der für eine Primäre Myelofibrose typischen zytogenetischen Veränderungen am Blutausstrich mittels FISH-Analyse durchgeführt werden.
JAK2 V617F-Mutationen sind häufig bei Primärer Myelofibrose
Molekulargenetisch wird bei etwa 60% der Patienten mit Primärer Myelofibrose eine JAK2 V617F-Mutation nachgewiesen. Die prognostische Relevanz dieser Mutation wird kontrovers diskutiert (Campbell et al. 2006, Guglielmelli et al. 2009). Bei 10% aller Patienten mit Primärer Myelofibrose ohne JAK2 V617F-Mutation wurde eine Mutation im Codon W515 des MPL-Gens nachgewiesen. Eine Mutation im Calreticulin-Gen (CALR) findet sich bei ca. 70% der Patienten mit Myelofibrosen, bei denen keine JAK2- oder MPL-Mutation nachgewiesen wurde (Klampfl et al. 2013, Nangalia et al. 2013). Patienten ohne eine dieser drei Mutationen („triple-negativ“) haben ein höheres Risiko, eine AML zu entwickeln als Patienten mit einer JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation (Rumi et al. 2014, Tefferi et al. (1) 2014). Mutationen im EZH2-Gen finden sich bei 5-7% der Patienten mit PMF und sind nach den bisher vorliegenden Daten mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf verbunden (z.B. Guglielmelli et al. 2011). Bei 20-30% der Patienten mit Primärer Myelofibrose wird eine Mutation des ASXL1-Gens nachgewiesen (Vannucchi et al. 2013).
Tabelle 1: Häufigkeit verschiedener Mutationen bei Primärer Myelofibrose (Langabeer et al. 2015, Tefferi 2018)
Gen-Mutation | Häufigkeit (%) |
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JAK2 V617F (Exon 14) | 55-65 |
JAK2 Exon 12 | selten |
MPL | 5-10 |
CALR | 25-35 |
TET2 | 10-20 |
IDH1/2 | 4-5 |
DNMT3A | 5-10 |
ASXL1 | 13-30 |
EZH2 | 5-10 |
CBL | 5-10 |
SF3B1 | 5-10 |
SRSF2 | 10-17 |
U2AF1 | 5-16 |
TP53 | 4 |
Prognose bei Primärer Myelofibrose
Unter den BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien weist die Primäre Myelofibrose den ungünstigsten Verlauf auf. Es besteht sowohl das Risiko der Progression der Erkrankung in das fibrotische Stadium, als auch das Risiko einer leukämischen Transformation. Während das mediane Gesamtüberleben bei circa 6 Jahren liegt (Tefferi et al. (4) 2014), sind die individuellen klinischen Verläufe sehr heterogen. Die Prognose wird von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst, die sich in klinische, zytogenetische und molekulargenetische Faktoren unterteilen lassen. Insbesondere für genetische Veränderungen ist die Beschreibung prognostisch relevanter Faktoren weiterhin Gegenstand der Forschung. Mit zunehmenden Kenntnisstand wurden sukzessive verschiedene prognostische Scoring-Systeme (~PSS) etabliert oder weiter entwickelt. Tabelle 2 gibt einen Überblick der veröffentlichten Risikostratifizierungssysteme und der darin berücksichtigten prognostischen Faktoren.
Tabelle 2: Prognostische Scoring-Systeme für die Primäre Myelofibrose und die darin berücksichtigten Risikofaktoren
Score
| IPSS
| DIPSS
| DIPSS Plus
| GPSS
| MIPSS
| GIPSS
| MIPSS70
| MIPSS70+
| MIPSS70+ Version 2.0 |
International Prognostic Scoring System
| Dynamic International Prognostic Scoring System
| Dynamic International Prognostic Scoring System Plus
| Genetics-Based Prognostic Scoring System | Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System | Genetically Inspired Prognostic Scoring System | Mutation - for Transplantation-age Patients | Karyotype Enhanced MIPSS70 | Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System, Version 2.0 | |
Publikation | Cervantes et al. 2009 | Passamonti et al. 2010 | Gangat et al. 2011 | Tefferi et al. (5) 2014 | Vannucchi et al. 2014 | Tefferi et al. (3) 2018 | Guglielmelli et al. 2018 | Guglielmelli et al. 2018 | Tefferi et al. (2) 2018 |
Berücksichtigte prognostische Faktoren |
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Verschiedene Studien konnten einen Zusammenhang zwischen einem verringertem Gesamtüberleben und folgenden klinischen Parametern nachweisen (Cervantes et al. 2009, Passamonti et al. 2010, Caramazza et al. 2011, Gangat et al. 2011, Guglielmelli et al. 2018):
- Alter
- Anämie
- Thrombozytopenie
- Leukozytose
- Zirkulierende Blasten
- Knochenmarkfibrose
- Konstitutionelle Symptomatik
- Transfusionsabhängigkeit
Eine Assoziation zum leukämiefreien Überleben konnte für die klinischen Parameter der Thrombozytenzahl <100 x 109/l und zirkulierenden Blasten ≥2% beobachtet werden (Caramazza et al. 2011, Gangat et al. 2011, Tefferi et al. Leukemia (3) 2018).
Risikoeinschätzung auf Basis klinischer Risikofaktoren: IPSS- und DIPSS-Score
Um eine Aussage über den Verlauf bei Primärer Myelofibrose treffen zu können, wurden die Scoring-Systeme IPSS und DIPSS auf Basis klinischer Risikofaktoren etabliert. In beiden Scoring-Systemen werden die Risikofaktoren Alter, B-Symptome, Hämoglobinwert unter 10 g/dl, Leukozyten über 25 x 109/l und über 1% Blasten im peripheren Blut berücksichtigt (Cervantes et al. 2009, Passamonti et al. 2010). Für die Wahl des Therapiealgorithmus nach deutscher Leitlinie können beide Scoring-Systeme eingesetzt werden (Onkopedia Leitlinie PMF 2018). Während der IPSS ausschließlich bei Erstdiagnose angewendet werden kann, ist eine Risikoeinteilung nach dem DIPSS, aufgrund einer anderen Gewichtung der Risikofaktoren, während des gesamten Krankheitsverlaufes möglich.
Tabelle 3: Prognose und Risikoabschätzung bei Primärer Myelofibrose nach IPSS und DIPSS
Risikofaktoren | Anzahl Risikofaktoren | Prognose (Risiko) | Medianes Überleben Risikofaktoren (Jahre) | ||
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IPSS | DPSS | IPSS | DPSS | ||
- Alter >65 Jahre - Konstitutionelle Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß) - Hb <10g/dl* - Leukozyten >25 x 109 /l - Blasten im peripheren Blut ≥ 1% | 0 | 0 | niedrig | 11,2 | 15,4 |
1 | 1-2 | intermediär 1 | 7,9 | 6,5 | |
2 | 3-4 | intermediär 2 | 4,0 | 2,9 | |
≥ 3 | ≥ 5 | hoch | 2,3 | 1,3 |
*doppelt gewichtet bei DIPSS
Zytogenetische Aberrationen werden bei der PMF häufig beobachtet, wobei die vorliegenden Aberrationen heterogen und nicht spezifisch für die PMF sind (siehe Diagnostik bei Primärer Myelofibrose, Chromosomenanalyse). Zytogenetische Veränderungen können die Prognose sowohl günstig als auch ungünstig beeinflussen, entsprechend fand eine Stratifizierung auf Basis der prognostischen Bedeutung der einzelnen zytogenetischen Aberrationen Eingang in verschiedene Scores.
DIPSS Plus-Score
Erstmals wurde der Karyotyp im DIPSS Plus-Score berücksichtigt. Dieser integrierte zusätzlich zu den in Tabelle 3 aufgeführten klinischen Risikofaktoren auch die Parameter der Transfusionsbedürftigkeit und Thrombozytenzahl unter 100 x 109/l sowie zytogenetische Aberrationen (Gangat et al. 2011). Zytogenetische Aberrationen wurden dabei in zwei prognostische Gruppen eingeteilt. Als prognostisch ungünstige zytogenetische Aberrationen wurden ein komplexer Karyotyp (≥ 3 Aberrationen) und ein oder zwei Aberrationen gewertet, die eine Trisomie 8, eine Monosomie 7 bzw. eine 7q-Deletion, eine Aberration von Chromosom 5, ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17, eine 12p-Deletion, eine Inversion des Chromosoms 3 bzw. ein 11q23-Rearrangement aufweisen.
Verfeinertes 3-stufiges zytogenetisches Risikomodell
Da Studien zunehmend auf eine zytogenetische Heterogenität der prognostisch ungünstigen Gruppe hindeuteten, wurde dieses Zwei-Stufenmodell in einer Studie mit 1.002 Patienten mit Primärer Myelofibrose von Tefferi et al. neu untersucht und die Abhängigkeit des Gesamtüberlebens von zytogenetischen Aberrationen neu validiert (Tefferi et al. (1) 2018). Dies führte zu einem verfeinerten 3-Stufenmodell, das eine Risikostratifizierung in drei prognostische Gruppen favorisiert: günstige, ungünstige sowie sehr ungünstige (= sehr hohes Risiko) Aberrationen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (siehe Tabelle 4). Dieses 3-stufige Risikomodell fand Eingang in die 2018 publizierten Risikoeinteilungen des MIPSS70+ Version 2.0 (Tefferi et al. (2) 2018) und GIPSS (Tefferi et al. (3) 2018).
Tabelle 4: Neue zytogenetische Risikostratifikation nach Tefferi et al. (1) 2018
Risikokategorie | Spezifische Aberrationen | Medianes Überleben |
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Günstig | Normaler Karyotyp Nur eine der folgenden Aberrationen: 20q-, 13q-, +9, Chromosom 1 Translokationen/Duplikationen, Geschlechtschromosomen-Veränderungen inklusive -Y | 4,4 Jahre |
Ungünstig | Nur eine der folgenden Aberrationen: Zwei Aberrationen: ohne VHR-Aberrationen Einzel/multiple Aberrationen: 5q-, abnormaler/komplexer Karyotyp ohne VHR-Aberration, monosomaler Karyotyp ohne VHR-Aberration, andere als hier klassifizierte Aberrationen | 2,9 Jahre |
Sehr hohes Risiko (VHR) | Einzelne/multiple Aberrationen: Monosomie 7, inv(3)/3q21, i(17q), 12p-/12p11.2, 11q-/11q23, autosomale Trisomien andere als +8 oder +9 (z.B. +21, +19) | 1,2 Jahre |
Weitere Prognostische Einschätzungen von zytogenetischen Aberrationen
In anderen Veröffentlichungen wurden weitere prognostische Einschätzungen zytogenetischer Aberrationen diskutiert (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Prognostische Einschätzung zytogenetischer Veränderungen
Günstig | Intermediär | Ungünstig | Sehr ungünstig | |
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Tam et al. 2009 | +9 (auch mit einer Zusatzaberration), 13q-, 20q- | NK | Aberrationen von Chromosom 5 bzw. 7, komplex | Aberrationen von Chromosom 17 |
Hussein et al. 2010 | +9, 13q-, 20q- | NK | Andere Aberrationen | +8, komplex |
Caramazza et al. 2011 | NK, Aberrationen, die nicht ungünstig sind | komplex, +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), 11q23- Rearrangements | ||
Brecqueville et al. 2014 | Assoziation zwischen 12p-, 17q-, 20q- und Transformation in eine AML | |||
Tefferi et al. (5) 2014 | NK, +9, 13q- | 20q-, 1q+, -Y | komplex-nicht-monosomal, 5q-, +8, eine bzw. zwei andere Aberrationen | monosomaler KT, inv(3), i(17q), -7/7q-, 11q bzw. 12p Aberrationen |
KT: Karyotyp, NK: normaler Karyotyp, komplex ≥ 3 Aberrationen
Einfluss der Treibermutationen
Die Treibermutationen beeinflussen das Gesamtüberleben in unterschiedlicher Weise. Mit einem medianen Gesamtüberleben von 15,9 Jahren zeigen Patienten mit CALR-Mutation dabei die beste Prognose (Tefferi et al. (4) 2014), sofern keine gleichzeitige ASXL1-Mutation vorliegt (Tefferi et al. (2) 2014). Es folgen Patienten mit MPL-Mutation (9,9 Jahre) und JAK2-Mutation (5,9 Jahre). Mit einem medianen Gesamtüberleben von 2,3 Jahren weisen triple-negative Fälle die schlechteste Prognose auf (Tefferi et al. (4) 2014).
Für Patienten mit einer CALR-Mutation ist der Subtyp von prognostischer Relevanz. Man unterscheidet im Wesentlichen zwischen Typ 1 und Typ 2 Mutationen. Beide betreffen Exon 9 des CALR-Gens. Die Typ 1 Mutation stellt mit ~69-80% den Großteil der CALR-Mutationen, sie führt zu einer Deletion in Exon 9. Typ 2 Mutationen werden in 11-21% der Fälle nachgewiesen, diese Mutation resultiert in einer Insertion (Klampfl et al. 2013, Tefferi et al. (3) 2014). Der apparent prognostisch günstige Verlauf für die CALR-mutierte PMF ist bedingt durch den hohen Anteil an CALR Typ 1 Mutationen, und möglicherweise auf diese limitiert. PMF-Patienten mit CALR Typ 2 Mutationen zeigen einen ähnlichen klinischen Verlauf wie Patienten mit JAK2-Mutation (Tefferi et al. (3) 2014).
„High molecular risk“-Mutationen beeinflussen das Gesamt- und leukämiefreie Überleben
Kooperative Nicht-Treiber-Mutationen können die Prognose bei Primärer Myelofibrose stark beeinflussen. Es wurde hierfür die Kategorie der HMR-Mutationen („high molecular risk“) eingeführt (Guglielmelli et al. 2014), die heute in verschiedenen Scoring-Systemen berücksichtigt wird. Zu den etablierten HMR-Mutationen gehören dabei ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 und IDH2. Sie sind unabhängig vom IPSS und DIPSS Plus mit einem kürzeren Überleben und höheren Risiko der Transformation in eine akute Leukämie assoziiert (Vannucchi et al. 2013). Dabei ist das Auftreten von zwei oder mehr Mutationen dieser Gene verglichen mit einer oder keiner Mutation prognostisch ungünstiger einzuschätzen (Guglielmelli et al. 2014). Mutationen des Splicing-Faktors U2AF1, die die Aminosäure Glutamin an Position 157 (Q157) betreffen, wurden ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Sie sind DIPSS unabhängig mit einem verringerten Überleben assoziiert, die Transformationsrate war jedoch nicht beeinflusst (Tefferi et al. (4) 2018). Auf Basis dieser Studie werden nun auch U2AF1 Q157-Mutationen zur HMR-Kategorie gezählt (Tefferi et al. (2) 2018, Tefferi et al. (3) 2018).
Eine weitere Studie gibt Hinweis darauf, dass auch NRAS/KRAS-Mutationen die Prognose stark beeinträchtigen. Sie treten bei der Primären Myelofibrose zwar selten auf (circa 6% der Patienten), sind aber mit einem verringerten Gesamt- und leukämiefreien Überleben assoziiert (Santos et al. 2020).
Epigenetische- und Splicing-Faktoren mit potentieller Assoziation zu einer raschen Progression
In einer Kohorte von 77 PMF-Patienten mit Krankheitsprogression konnte eine Assoziation zum Vorliegen von Mutationen bestimmter Splicing-Faktoren (SRSF2, U2AF1, SF3B1) bzw. epigenetischer Faktoren (IDH2, EZH2) beobachtet werden. Für 27 Patienten mit stabilem klinischem Verlauf, die als Kontrollgruppe herangezogen wurden, konnte in keinem Fall eine Mutation in einem der genannten Gene nachgewiesen werden. Für die 19 Patienten mit Mutation in SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH2 oder EZH2 kam es zu einer raschen Progression, im Median nach 2 Jahren. Im Vergleich dazu betrug das mediane progressionsfreie Überleben für die 58 Patienten mit einem anderen genetischen Hintergrund 7,25 Jahre (Bartels et al. 2020).
Integration molekulargenetischer Faktoren in prognostische Risikomodelle
Um dem prognostischen Einfluss von Mutationen Rechnung zu tragen, wurden diese zunehmend in Risikostratifizierungsmodelle integriert. Tabelle 6 gibt einen Überblick.
Tabelle 6: Übersicht von Risiko-Scores, die molekulargenetische Faktoren berücksichtigen. Bei CALR-Treibermutationen wird zwischen Typ 1 und Typ 2 Mutationen unterschieden. CALR Typ 1 Mutationen weisen die günstigste Prognose unter den Treibermutationen auf und stellen daher keinen Risikofaktor dar. CALR-Mutationen vom Typ 2 scheinen hingegen prognostisch äquivalent zu JAK2-Mutationen zu sein (Tefferi et al. (3) 2014).
| MIPSS | GPSS | GIPSS | MIPSS70 & MIPSS70+ | MIPSS70+ Version 2.0 |
Publikation | Vannucchi et al. 2014 | Tefferi et al. (5) 2014 | Tefferi et al. (3) 2018 | Guglielmelli et al. 2018 | Tefferi et al. (2) 2018 |
Berücksichtigte Risikofaktoren in Bezug auf Treiber-mutationen/ -Mutationsstatus |
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Berücksichtigte Risikofaktoren in Bezug auf HMR-Mutationen |
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*ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2 |
*ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2, U2AF1 Q157 |
Prognoseberechnung bei Primärer Myelofibrose (PMF)
Für die Wahl des Therapiealgorithmus nach Leitlinie der DGHO wird die Berechnung der klinischen Scoring-Systeme IPSS bzw. DIPSS empfohlen (Onkopedia Leitlinie PMF 2018). Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des DIPSS-Scores.
Die Berücksichtigung zytogenetischer und molekulargenetischer Faktoren würde für schätzungsweise 25% der Patienten, die nach IPSS/DIPSS-Einteilung der Niedrig- oder Intermediär-Gruppe zugeteilt werden, zur Re-Klassifikation in eine höhere Risikokategorie führen (Onkopedia Leitlinie PMF 2018). Für die Abwägung für oder gegen eine Stammzelltransplantation kann die Bestimmung genetischer Risikofaktoren daher von Nutzen sein (Kröger et al. 2015, Tefferi 2018).
Hier gelangen Sie zur Berechnung des DIPSS plus Scores, der ein zwei-stufiges zytogenetisches Risikomodell berücksichtigt. Ein verfeinertes drei-stufiges zytogenetisches Risikomodell sowie molekulargenetische Risikofaktoren sind in den Scoring-Systemen des GIPSS sowie des MIPSS70+ Version 2.0 integriert.
Empfehlung bei Primärer Myelofibrose
Neben der Erhebung klinischer und laborchemischer Parameter sind eine histologische und eine zytomorphologische Untersuchung des Knochenmarks und Blutes, eine zytogenetische Analyse sowie molekulargenetische Untersuchungen (JAK2 V617F-Mutation, wenn negativ, CALR, wenn negativ MPL) empfohlen. Gemäß der WHO Klassifikation 2017 sind bei Primärer Myelofibrose zusätzlich ggfs. weitere molekulargenetische Analysen zu ergänzen (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1).
Referenzen
Die zugehörigen Referenzen finden Sie hier:
https://www.mll.com/erkrankungendiagnostik/myelodysplastisches-syndrom-mds/myeloproliferative-neoplasien-mpn/primaere-myelofibrose-pmf.html#referenzen