Primäre Myelofibrose (PMF)

Verschiedene Studien konnten einen Zusammenhang zwischen einem verringertem Gesamtüberleben und folgenden klinischen Parametern nachweisen (Cervantes et al. 2009, Passamonti et al. 2010, Caramazza et al. 2011, Gangat et al. 2011, Guglielmelli et al. 2018):

• Alter
• Anämie
• Thrombozytopenie
• Leukozytose
• Zirkulierende Blasten
• Knochenmarkfibrose
• Konstitutionelle Symptomatik
• Transfusionsabhängigkeit

Eine Assoziation zum leukämiefreien Überleben konnte für die klinischen Parameter der Thrombozytenzahl <100 x 10⁹/l und zirkulierenden Blasten ≥2% beobachtet werden (Caramazza et al. 2011, Gangat et al. 2011, Tefferi et al. Leukemia (3) 2018).

Um eine Aussage über den Verlauf bei Primärer Myelofibrose treffen zu können, wurden die Scoring-Systeme IPSS und DIPSS auf Basis klinischer Risikofaktoren etabliert. In beiden Scoring-Systemen werden die Risikofaktoren Alter, B-Symptome, Hämoglobinwert unter 10 g/dl, Leukozyten über 25 x 10⁹/l und über 1% Blasten im peripheren Blut berücksichtigt (Cervantes et al. 2009, Passamonti et al. 2010). Für die Wahl des Therapiealgorithmus nach deutscher Leitlinie können beide Scoring-Systeme eingesetzt werden (Onkopedia Leitlinie PMF 2018). Während der IPSS ausschließlich bei Erstdiagnose angewendet werden kann, ist eine Risikoeinteilung nach dem DIPSS, aufgrund einer anderen Gewichtung der Risikofaktoren, während des gesamten Krankheitsverlaufes möglich.

Zytogenetische Aberrationen werden bei der PMF häufig beobachtet, wobei die vorliegenden Aberrationen heterogen und nicht spezifisch für die PMF sind (siehe Diagnostik bei Primärer Myelofibrose, Chromosomenanalyse). Zytogenetische Veränderungen können die Prognose sowohl günstig als auch ungünstig beeinflussen, entsprechend fand eine Stratifizierung auf Basis der prognostischen Bedeutung der einzelnen zytogenetischen Aberrationen Eingang in verschiedene Scores.

DIPSS Plus-Score

Erstmals wurde der Karyotyp im DIPSS Plus-Score berücksichtigt. Dieser integrierte zusätzlich zu den in Tabelle 3 aufgeführten klinischen Risikofaktoren auch die Parameter der Transfusionsbedürftigkeit und Thrombozytenzahl unter 100 x 10⁹/l sowie zytogenetische Aberrationen (Gangat et al. 2011). Zytogenetische Aberrationen wurden dabei in zwei prognostische Gruppen eingeteilt. Als prognostisch ungünstige zytogenetische Aberrationen wurden ein komplexer Karyotyp (≥ 3 Aberrationen) und ein oder zwei Aberrationen gewertet, die eine Trisomie 8, eine Monosomie 7 bzw. eine 7q-Deletion, eine Aberration von Chromosom 5, ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17, eine 12p-Deletion, eine Inversion des Chromosoms 3 bzw. ein 11q23-Rearrangement aufweisen.

Verfeinertes 3-stufiges zytogenetisches Risikomodell

Da Studien zunehmend auf eine zytogenetische Heterogenität der prognostisch ungünstigen Gruppe hindeuteten, wurde dieses Zwei-Stufenmodell in einer Studie mit 1.002 Patienten mit Primärer Myelofibrose von Tefferi et al. neu untersucht und die Abhängigkeit des Gesamtüberlebens von zytogenetischen Aberrationen neu validiert (Tefferi et al. (1) 2018). Dies führte zu einem verfeinerten 3-Stufenmodell, das eine Risikostratifizierung in drei prognostische Gruppen favorisiert: günstige, ungünstige sowie sehr ungünstige (= sehr hohes Risiko) Aberrationen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (siehe Tabelle 4). Dieses 3-stufige Risikomodell fand Eingang in die 2018 publizierten Risikoeinteilungen des MIPSS70+ Version 2.0 (Tefferi et al. (2) 2018) und GIPSS (Tefferi et al. (3) 2018).

Weitere Prognostische Einschätzungen von zytogenetischen Aberrationen

In anderen Veröffentlichungen wurden weitere prognostische Einschätzungen zytogenetischer Aberrationen diskutiert (siehe Tabelle 5).

Die Treibermutationen beeinflussen das Gesamtüberleben in unterschiedlicher Weise. Mit einem medianen Gesamtüberleben von 15,9 Jahren zeigen Patienten mit CALR-Mutation dabei die beste Prognose (Tefferi et al. (4) 2014), sofern keine gleichzeitige ASXL1-Mutation vorliegt (Tefferi et al. (2) 2014). Es folgen Patienten mit MPL-Mutation (9,9 Jahre) und JAK2-Mutation (5,9 Jahre). Mit einem medianen Gesamtüberleben von 2,3 Jahren weisen triple-negative Fälle die schlechteste Prognose auf (Tefferi et al. (4) 2014).

Für Patienten mit einer CALR-Mutation ist der Subtyp von prognostischer Relevanz. Man unterscheidet im Wesentlichen zwischen Typ 1 und Typ 2 Mutationen. Beide betreffen Exon 9 des CALR-Gens. Die Typ 1 Mutation stellt mit ~69-80% den Großteil der CALR-Mutationen, sie führt zu einer Deletion in Exon 9. Typ 2 Mutationen werden in 11-21% der Fälle nachgewiesen, diese Mutation resultiert in einer Insertion (Klampfl et al. 2013, Tefferi et al. (3) 2014). Der apparent prognostisch günstige Verlauf für die CALR-mutierte PMF ist bedingt durch den hohen Anteil an CALR Typ 1 Mutationen, und möglicherweise auf diese limitiert. PMF-Patienten mit CALR Typ 2 Mutationen zeigen einen ähnlichen klinischen Verlauf wie Patienten mit JAK2-Mutation (Tefferi et al. (3) 2014).

„High molecular risk“-Mutationen beeinflussen das Gesamt- und leukämiefreie Überleben

Kooperative Nicht-Treiber-Mutationen können die Prognose bei Primärer Myelofibrose stark beeinflussen. Es wurde hierfür die Kategorie der HMR-Mutationen („high molecular risk“) eingeführt (Guglielmelli et al. 2014), die heute in verschiedenen Scoring-Systemen berücksichtigt wird. Zu den etablierten HMR-Mutationen gehören dabei ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 und IDH2. Sie sind unabhängig vom IPSS und DIPSS Plus mit einem kürzeren Überleben und höheren Risiko der Transformation in eine akute Leukämie assoziiert (Vannucchi et al. 2013). Dabei ist das Auftreten von zwei oder mehr Mutationen dieser Gene verglichen mit einer oder keiner Mutation prognostisch ungünstiger einzuschätzen (Guglielmelli et al. 2014). Mutationen des Splicing-Faktors U2AF1, die die Aminosäure Glutamin an Position 157 (Q157) betreffen, wurden ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Sie sind DIPSS unabhängig mit einem verringerten Überleben assoziiert, die Transformationsrate war jedoch nicht beeinflusst (Tefferi et al. (4) 2018). Auf Basis dieser Studie werden nun auch U2AF1 Q157-Mutationen zur HMR-Kategorie gezählt (Tefferi et al. (2) 2018, Tefferi et al. (3) 2018).

Eine weitere Studie gibt Hinweis darauf, dass auch NRAS/KRAS-Mutationen die Prognose stark beeinträchtigen. Sie treten bei der Primären Myelofibrose zwar selten auf (circa 6% der Patienten), sind aber mit einem verringerten Gesamt- und leukämiefreien Überleben assoziiert (Santos et al. 2020).

Epigenetische- und Splicing-Faktoren mit potentieller Assoziation zu einer raschen Progression

In einer Kohorte von 77 PMF-Patienten mit Krankheitsprogression konnte eine Assoziation zum Vorliegen von Mutationen bestimmter Splicing-Faktoren (SRSF2, U2AF1, SF3B1) bzw. epigenetischer Faktoren (IDH2, EZH2) beobachtet werden. Für 27 Patienten mit stabilem klinischem Verlauf, die als Kontrollgruppe herangezogen wurden, konnte in keinem Fall eine Mutation in einem der genannten Gene nachgewiesen werden. Für die 19 Patienten mit Mutation in SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH2 oder EZH2 kam es zu einer raschen Progression, im Median nach 2 Jahren. Im Vergleich dazu betrug das mediane progressionsfreie Überleben für die 58 Patienten mit einem anderen genetischen Hintergrund 7,25 Jahre (Bartels et al. 2020).

Integration molekulargenetischer Faktoren in prognostische Risikomodelle

Um dem prognostischen Einfluss von Mutationen Rechnung zu tragen, wurden diese zunehmend in Risikostratifizierungsmodelle integriert. Tabelle 6 gibt einen Überblick.