PMF: Definition und Merkmale

Die Primäre Myelofibrose (PMF) zählt zu den myeloproliferativen, BCR-ABL1-negativen Neoplasien. Sie ist durch eine dominierende Proliferation der Megakaryozyten und Granulozyten im Knochenmark charakterisiert und weist in fortgeschrittenem Stadium eine zunehmende Retikulin- und/oder Kollagenfibrose auf. Die Inzidenz der PMF liegt bei 0,5-1,5 / 100.000 pro Jahr und tritt überwiegend im Alter von 60-70 Jahren auf.

Primäre Myelofibrose - Klassifikation

Die Primäre Myelofibrose zählt gemäß WHO-Klassifikation 2017 zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und wird in ein frühes, präfibrotisches Stadium und ein fibrotisches Stadium unterteilt.

PMF WHO-Klassifikation 2017

Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Primäre Myelofibrose (PMF):

  • Präfibrotisches/frühes Stadium
  • Fibrotisches Stadium

Kriterien zur Diagnose der Primären Myelofibrose

Gemäß der WHO-Klassifikation müssen alle 3 Hauptkriterien und mindestens 1 Nebenkriterium der Diagnosekriterien erfüllt sein, um die Diagnose einer Primären Myelofibrose (fibrotisches Stadium) zu stellen.

Hauptkriterien

  • Megakaryozytenproliferation und -atypie assoziiert mit Knochenmarkfibrose Grad 2-3 nach WHO
  • WHO-Kriterien für ET, PV, BCR-ABL1-positive CML, MDS oder andere myeloische Neoplasien nicht erfüllt
  • JAK2-, CALR-, oder  MPL-Mutation oder bei Abwesenheit dieser Mutationen, Nachweis eines anderen klonalen Markers*, oder Fehlen einer reaktiven Myelofibrose**

Nebenkriterien

 Zutreffen von mind. 1 der folgenden Kriterien in 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen

  • Anämie, nicht assoziiert mit Komorbiditäten
  • Leukozytose ≥ 11 x 109 /l
  • Tastbare Splenomegalie
  • LDH Erhöhung > Upper Limit of Normal (ULN) des laborspezifischen Referenzbereichs
  • Leukoerythroblastisches Blutbild

 

* z.B. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1
** Knochenmarkfibrose durch sekundäre Infektion, Autoimmunerkrankung oder andere chronisch entzündliche Erkrankungen, Haarzellleukämie oder andere lymphatische Neoplasien, metastasierte Tumorerkrankung oder toxische (chronische) Myelopathie

Fakten

  • Ca.
    60%
    60%

    der Patienten mit PMF haben eine JAK2 V617F-Mutation
    (Onkopedia Leitlinie PMF)

Diagnostik bei Primärer Myelofibrose

Zytomorphologie

Die zytomorphologische Beurteilung bei den MPN bezieht die Zellularität im Gesamten sowie in den einzelnen hämatopoetischen Reihen ein. Wichtig ist auch die Feststellung des Blastenanteils. Für spezielle Fragen (bei Verdacht auf eine refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose; MDS/MPN-RS-T) ist darüber hinaus die Eisenfärbung relevant.

Besteht eine Fibrosierung des Knochenmarks z.B. bei Primärer Myelofibrose (PMF), ist oftmals die zytomorphologische Beurteilbarkeit der Präparate eingeschränkt („punctio sicca“).

Maßgeblich für die Diagnosestellung sowie für die Beurteilung des Fasergrads und der Knochenmarkarchitektur ist aber in allen Fällen die Histologie, welche bei vermuteter oder gesicherter MPN immer durchgeführt werden muss.

Chromosomenanalyse

Chromosomale Aberrationen treten bei 35-40% der Patienten mit Primärer Myelofibrose auf, wobei es sich überwiegend um unbalancierte Ereignisse handelt. So werden Zugewinne von Material des langen Armes von Chromosom 1 (+1q), Deletionen im langen Arm von Chromosom 20 (del(20q)), Trisomie 9 (+9), Deletionen im langen Arm von Chromosom 13 (del(13q)), Trisomie 8 (+8), Aberrationen von Chromosom 7 (-7, del(7q)) sowie von Chromosom 5 (-5, del(5q)), Deletionen im kurzen Arm von Chromosom 12 (del(12p)) und eher selten ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17 (i(17q)) beobachtet. Keine dieser Aberrationen ist spezifisch für die Primäre Myelofibrose, sie treten ebenfalls bei anderen MPN und auch bei MDS auf (Swerdlow et al. 2017).

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

Im Falle einer punctio sicca kann ein Nachweis der für eine Primäre Myelofibrose typischen zytogenetischen Veränderungen am Blutausstrich mittels FISH-Analyse durchgeführt werden.

Molekulargenetik

JAK2 V617F-Mutationen sind häufig bei Primärer Myelofibrose

Molekulargenetisch wird bei etwa 60% der Patienten mit Primärer Myelofibrose eine JAK2 V617F-Mutation nachgewiesen. Die prognostische Relevanz dieser Mutation wird kontrovers diskutiert (Campbell et al. 2006, Guglielmelli et al. 2009). Bei 10% aller Patienten mit Primärer Myelofibrose ohne JAK2 V617F-Mutation wurde eine Mutation im Codon W515 des MPL-Gens nachgewiesen. Eine Mutation im Calreticulin-Gen (CALR) findet sich bei ca. 70% der Patienten mit Myelofibrosen, bei denen keine JAK2- oder MPL-Mutation nachgewiesen wurde (Klampfl et al. 2013, Nangalia et al. 2013). Patienten ohne eine dieser drei Mutationen („triple-negativ“) haben ein höheres Risiko, eine AML zu entwickeln als Patienten mit einer JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation (Rumi et al. 2014, Tefferi et al. (1) 2014). Mutationen im EZH2-Gen finden sich bei 5-7% der Patienten mit PMF und sind nach den bisher vorliegenden Daten mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf verbunden (z.B. Guglielmelli et al. 2011). Bei 20-30% der Patienten mit Primärer Myelofibrose wird eine Mutation des ASXL1-Gens nachgewiesen (Vannucchi et al. 2013).

 Tabelle 1: Häufigkeit verschiedener Mutationen bei Primärer Myelofibrose (Langabeer et al. 2015, Tefferi 2018) 

Gen-Mutation

Häufigkeit (%)

JAK2 V617F (Exon 14)

55-65

JAK2 Exon 12

selten

MPL

5-10

CALR

25-35

TET2

10-20

IDH1/2

4-5

DNMT3A

5-10

ASXL1

13-30

EZH2

5-10

CBL

5-10

SF3B1

5-10

SRSF2

10-17

U2AF1

5-16

TP534

Prognose bei Primärer Myelofibrose

Unter den BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien weist die Primäre Myelofibrose den ungünstigsten Verlauf auf. Es besteht sowohl das Risiko der Progression der Erkrankung in das fibrotische Stadium, als auch das Risiko einer leukämischen Transformation. Während das mediane Gesamtüberleben bei circa 6 Jahren liegt (Tefferi et al. (4) 2014), sind die individuellen klinischen Verläufe sehr heterogen. Die Prognose wird von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst, die sich in klinische, zytogenetische und molekulargenetische Faktoren unterteilen lassen. Insbesondere für genetische Veränderungen ist die Beschreibung prognostisch relevanter Faktoren weiterhin Gegenstand der Forschung. Mit zunehmenden Kenntnisstand wurden sukzessive verschiedene prognostische Scoring-Systeme (~PSS) etabliert oder weiter entwickelt. Tabelle 2 gibt einen Überblick der veröffentlichten Risikostratifizierungssysteme und der darin berücksichtigten prognostischen Faktoren.

Tabelle 2: Prognostische Scoring-Systeme für die Primäre Myelofibrose und die darin berücksichtigten Risikofaktoren

Score

 

IPSS

 

DIPSS

 

DIPSS Plus

 

GPSS

 

MIPSS

 

GIPSS

 

MIPSS70

 

MIPSS70+

 

MIPSS70+ Version 2.0

International

Prognostic

Scoring

System

 

Dynamic

International

Prognostic

Scoring

System

 

Dynamic

International

Prognostic

Scoring

System

Plus

 

Genetics-Based Prognostic Scoring System

Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System

Genetically Inspired Prognostic Scoring System

Mutation -
Enhanced International Prognostic Scoring System

for Transplantation-age Patients

Karyotype

Enhanced MIPSS70

Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System, Version 2.0

Publikation

Cervantes et al. 2009

Passamonti et al. 2010

Gangat et al. 2011

Tefferi et al. (5) 2014

Vannucchi et al. 2014

Tefferi et al. (3) 2018

Guglielmelli et al. 2018

Guglielmelli et al. 2018

Tefferi et al. (2) 2018

Berücksichtigte

prognostische Faktoren

 
  • klinisch
 
 
  • klinisch
 
 
  • klinisch
 

 

 
  • klinisch
 

 

 
  • klinisch
 
 
  • klinisch
 
 
  • klinisch
 

 

 

 
  • Karyotyp
 
 
  • Karyotyp
 

 

 
  • Karyotyp
 

 

 
  • Karyotyp
 
 
  • Karyotyp
 

 

 

 

 
  • Mutationen
 
 
  • Mutationen
 
 
  • Mutationen
 
 
  • Mutationen
 
 
  • Mutationen
 
 
  • Mutationen
 
Klinische Prognosefaktoren bei Primärer Myelofibrose

Verschiedene Studien konnten einen Zusammenhang zwischen einem verringertem Gesamtüberleben und folgenden klinischen Parametern nachweisen (Cervantes et al. 2009, Passamonti et al. 2010, Caramazza et al. 2011, Gangat et al. 2011, Guglielmelli et al. 2018):

  • Alter
  • Anämie
  • Thrombozytopenie
  • Leukozytose
  • Zirkulierende Blasten
  • Knochenmarkfibrose
  • Konstitutionelle Symptomatik
  • Transfusionsabhängigkeit

Eine Assoziation zum leukämiefreien Überleben konnte für die klinischen Parameter der Thrombozytenzahl <100 x 109/l und zirkulierenden Blasten ≥2% beobachtet werden (Caramazza et al. 2011, Gangat et al. 2011, Tefferi et al. Leukemia (3) 2018).

Risikoeinschätzung auf Basis klinischer Risikofaktoren: IPSS- und DIPSS-Score

Um eine Aussage über den Verlauf bei Primärer Myelofibrose treffen zu können, wurden die Scoring-Systeme IPSS und DIPSS auf Basis klinischer Risikofaktoren etabliert. In beiden Scoring-Systemen werden die Risikofaktoren Alter, B-Symptome, Hämoglobinwert unter 10 g/dl, Leukozyten über 25 x 109/l und über 1% Blasten im peripheren Blut berücksichtigt (Cervantes et al. 2009, Passamonti et al. 2010). Für die Wahl des Therapiealgorithmus nach deutscher Leitlinie können beide Scoring-Systeme eingesetzt werden (Onkopedia Leitlinie PMF 2018). Während der IPSS ausschließlich bei Erstdiagnose angewendet werden kann, ist eine Risikoeinteilung nach dem DIPSS, aufgrund einer anderen Gewichtung der Risikofaktoren, während des gesamten Krankheitsverlaufes möglich.

Tabelle 3: Prognose und Risikoabschätzung bei Primärer Myelofibrose nach IPSS und DIPSS

Risikofaktoren

Anzahl Risikofaktoren

Prognose (Risiko)

Medianes Überleben Risikofaktoren (Jahre)

IPSS

DPSS

IPSS

DPSS

- Alter >65 Jahre

- Konstitutionelle Symptome

(Fieber, Gewichtsverlust,

Nachtschweiß)

- Hb <10g/dl*

- Leukozyten >25 x 109 /l

- Blasten im peripheren Blut ≥ 1%

0

0

niedrig

11,2

15,4

1

1-2

intermediär 1

7,9

6,5

23-4

intermediär 2

4,0

2,9

≥ 3

≥ 5

hoch

2,3

1,3

*doppelt gewichtet bei DIPSS

Zytogenetische Prognosefaktoren bei Primärer Myelofibrose

Zytogenetische Aberrationen werden bei der PMF häufig beobachtet, wobei die vorliegenden Aberrationen heterogen und nicht spezifisch für die PMF sind (siehe Diagnostik bei Primärer Myelofibrose, Chromosomenanalyse). Zytogenetische Veränderungen können die Prognose sowohl günstig als auch ungünstig beeinflussen, entsprechend fand eine Stratifizierung auf Basis der prognostischen Bedeutung der einzelnen zytogenetischen Aberrationen Eingang in verschiedene Scores.

DIPSS Plus-Score

Erstmals wurde der Karyotyp im DIPSS Plus-Score berücksichtigt. Dieser integrierte zusätzlich zu den in Tabelle 3 aufgeführten klinischen Risikofaktoren auch die Parameter der Transfusionsbedürftigkeit und Thrombozytenzahl unter 100 x 109/l sowie zytogenetische Aberrationen (Gangat et al. 2011). Zytogenetische Aberrationen wurden dabei in zwei prognostische Gruppen eingeteilt. Als prognostisch ungünstige zytogenetische Aberrationen wurden ein komplexer Karyotyp (≥ 3 Aberrationen) und ein oder zwei Aberrationen gewertet, die eine Trisomie 8, eine Monosomie 7 bzw. eine 7q-Deletion, eine Aberration von Chromosom 5, ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17, eine 12p-Deletion, eine Inversion des Chromosoms 3 bzw. ein 11q23-Rearrangement aufweisen.

Verfeinertes 3-stufiges zytogenetisches Risikomodell

Da Studien zunehmend auf eine zytogenetische Heterogenität der prognostisch ungünstigen Gruppe hindeuteten, wurde dieses Zwei-Stufenmodell in einer Studie mit 1.002 Patienten mit Primärer Myelofibrose von Tefferi et al. neu untersucht und die Abhängigkeit des Gesamtüberlebens von zytogenetischen Aberrationen neu validiert (Tefferi et al. (1) 2018). Dies führte zu einem verfeinerten 3-Stufenmodell, das eine Risikostratifizierung in drei prognostische Gruppen favorisiert: günstige, ungünstige sowie sehr ungünstige (= sehr hohes Risiko) Aberrationen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (siehe Tabelle 4). Dieses 3-stufige Risikomodell fand Eingang in die 2018 publizierten Risikoeinteilungen des MIPSS70+ Version 2.0 (Tefferi et al. (2) 2018) und GIPSS (Tefferi et al. (3) 2018).

Tabelle 4: Neue zytogenetische Risikostratifikation nach Tefferi et al. (1) 2018

Risikokategorie

Spezifische Aberrationen

Medianes Überleben

Günstig

Normaler Karyotyp

Nur eine der folgenden Aberrationen: 20q-, 13q-, +9, Chromosom 1 Translokationen/Duplikationen, Geschlechtschromosomen-Veränderungen inklusive -Y

4,4 Jahre

Ungünstig

Nur eine der folgenden Aberrationen:
+8, 7q-, einzelne Translokationen ohne Involvierung von Chromosom 1

Zwei Aberrationen: ohne VHR-Aberrationen

Einzel/multiple Aberrationen: 5q-, abnormaler/komplexer Karyotyp ohne VHR-Aberration, monosomaler Karyotyp ohne VHR-Aberration, andere als hier klassifizierte Aberrationen

2,9 Jahre

Sehr hohes Risiko (VHR)

Einzelne/multiple Aberrationen: Monosomie 7, inv(3)/3q21, i(17q), 12p-/12p11.2, 11q-/11q23, autosomale Trisomien andere als +8 oder +9 (z.B. +21, +19)

1,2 Jahre

Weitere Prognostische Einschätzungen von zytogenetischen Aberrationen

In anderen Veröffentlichungen wurden weitere prognostische Einschätzungen zytogenetischer Aberrationen diskutiert (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Prognostische Einschätzung zytogenetischer Veränderungen

 Günstig

Intermediär

Ungünstig

Sehr ungünstig

Tam et al. 2009

+9 (auch mit einer Zusatzaberration), 13q-, 20q-

NK

Aberrationen von Chromosom 5 bzw. 7, komplex

Aberrationen von

Chromosom 17

Hussein et al. 2010

+9, 13q-, 20q-

NK

Andere Aberrationen

+8, komplex

Caramazza et al. 2011

NK, Aberrationen, die nicht

ungünstig sind

 

komplex, +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), 11q23-

Rearrangements

 

Brecqueville et al. 2014

Assoziation zwischen 12p-, 17q-, 20q- und Transformation in eine AML

Tefferi et al. (5) 2014

NK, +9, 13q-

20q-, 1q+, -Y

komplex-nicht-monosomal,

5q-, +8, eine bzw. zwei andere Aberrationen

monosomaler KT, inv(3), i(17q), -7/7q-, 11q bzw. 12p Aberrationen

KT: Karyotyp, NK: normaler Karyotyp, komplex ≥ 3 Aberrationen

Molekulargenetische Prognosefaktoren bei Primärer Myelofibrose

Einfluss der Treibermutationen

Die Treibermutationen beeinflussen das Gesamtüberleben in unterschiedlicher Weise. Mit einem medianen Gesamtüberleben von 15,9 Jahren zeigen Patienten mit CALR-Mutation dabei die beste Prognose (Tefferi et al. (4) 2014), sofern keine gleichzeitige ASXL1-Mutation vorliegt (Tefferi et al. (2) 2014). Es folgen Patienten mit MPL-Mutation (9,9 Jahre) und JAK2-Mutation (5,9 Jahre). Mit einem medianen Gesamtüberleben von 2,3 Jahren weisen triple-negative Fälle die schlechteste Prognose auf (Tefferi et al. (4) 2014).

Für Patienten mit einer CALR-Mutation ist der Subtyp von prognostischer Relevanz. Man unterscheidet im Wesentlichen zwischen Typ 1 und Typ 2 Mutationen. Beide betreffen Exon 9 des CALR-Gens. Die Typ 1 Mutation stellt mit ~69-80% den Großteil der CALR-Mutationen, sie führt zu einer Deletion in Exon 9. Typ 2 Mutationen werden in 11-21% der Fälle nachgewiesen, diese Mutation resultiert in einer Insertion (Klampfl et al. 2013, Tefferi et al. (3) 2014). Der apparent prognostisch günstige Verlauf für die CALR-mutierte PMF ist bedingt durch den hohen Anteil an CALR Typ 1 Mutationen, und möglicherweise auf diese limitiert. PMF-Patienten mit CALR Typ 2 Mutationen zeigen einen ähnlichen klinischen Verlauf wie Patienten mit JAK2-Mutation (Tefferi et al. (3) 2014).

„High molecular risk“-Mutationen beeinflussen das Gesamt- und leukämiefreie Überleben

Kooperative Nicht-Treiber-Mutationen können die Prognose bei Primärer Myelofibrose stark beeinflussen. Es wurde hierfür die Kategorie der HMR-Mutationen („high molecular risk“) eingeführt (Guglielmelli et al. 2014), die heute in verschiedenen Scoring-Systemen berücksichtigt wird. Zu den etablierten HMR-Mutationen gehören dabei ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 und IDH2. Sie sind unabhängig vom IPSS und DIPSS Plus mit einem kürzeren Überleben und höheren Risiko der Transformation in eine akute Leukämie assoziiert (Vannucchi et al. 2013). Dabei ist das Auftreten von zwei oder mehr Mutationen dieser Gene verglichen mit einer oder keiner Mutation prognostisch ungünstiger einzuschätzen (Guglielmelli et al. 2014). Mutationen des Splicing-Faktors U2AF1, die die Aminosäure Glutamin an Position 157 (Q157) betreffen, wurden ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Sie sind DIPSS unabhängig mit einem verringerten Überleben assoziiert, die Transformationsrate war jedoch nicht beeinflusst (Tefferi et al. (4) 2018). Auf Basis dieser Studie werden nun auch U2AF1 Q157-Mutationen zur HMR-Kategorie gezählt (Tefferi et al. (2) 2018, Tefferi et al. (3) 2018).

Eine weitere Studie gibt Hinweis darauf, dass auch NRAS/KRAS-Mutationen die Prognose stark beeinträchtigen. Sie treten bei der Primären Myelofibrose zwar selten auf (circa 6% der Patienten), sind aber mit einem verringerten Gesamt- und leukämiefreien Überleben assoziiert (Santos et al. 2020).

Epigenetische- und Splicing-Faktoren mit potentieller Assoziation zu einer raschen Progression

In einer Kohorte von 77 PMF-Patienten mit Krankheitsprogression konnte eine Assoziation zum Vorliegen von Mutationen bestimmter Splicing-Faktoren (SRSF2, U2AF1, SF3B1) bzw. epigenetischer Faktoren (IDH2, EZH2) beobachtet werden. Für 27 Patienten mit stabilem klinischem Verlauf, die als Kontrollgruppe herangezogen wurden, konnte in keinem Fall eine Mutation in einem der genannten Gene nachgewiesen werden. Für die 19 Patienten mit Mutation in SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH2 oder EZH2 kam es zu einer raschen Progression, im Median nach 2 Jahren. Im Vergleich dazu betrug das mediane progressionsfreie Überleben für die 58 Patienten mit einem anderen genetischen Hintergrund 7,25 Jahre (Bartels et al. 2020).

Integration molekulargenetischer Faktoren in prognostische Risikomodelle

Um dem prognostischen Einfluss von Mutationen Rechnung zu tragen, wurden diese zunehmend in Risikostratifizierungsmodelle integriert. Tabelle 6 gibt einen Überblick.

Tabelle 6: Übersicht von Risiko-Scores, die molekulargenetische Faktoren berücksichtigen. Bei CALR-Treibermutationen wird zwischen Typ 1 und Typ 2 Mutationen unterschieden. CALR Typ 1 Mutationen weisen die günstigste Prognose unter den Treibermutationen auf und stellen daher keinen Risikofaktor dar. CALR-Mutationen vom Typ 2 scheinen hingegen prognostisch äquivalent zu JAK2-Mutationen zu sein (Tefferi et al. (3) 2014).

 

MIPSS

GPSS

GIPSS

MIPSS70

&

MIPSS70+

MIPSS70+  Version 2.0

Publikation

Vannucchi et al. 2014

Tefferi et al. (5) 2014

Tefferi et al. (3) 2018

Guglielmelli et al. 2018

Tefferi et al. (2) 2018

Berücksichtigte Risikofaktoren

in Bezug auf

Treiber-mutationen/

-Mutationsstatus

 
  • JAK2 oder MPL
  • triple-negativ
 
 
  • JAK2
  • MPL
  • CALR Typ 2 Mutation
  • triple-negativ
 
 
  • jegliche(r) Treiber-mutation bzw. -Mutationsstatus, außer CALR Typ 1 Mutation
 
 
  • jegliche(r) Treibermutation bzw. -Mutationsstatus, außer CALR Typ 1 Mutation
 
 
  • jegliche(r) Treibermutation bzw. -Mutationsstatus, außer CALR Typ 1 Mutation

 

Berücksichtigte

Risikofaktoren

in Bezug auf HMR-Mutationen

 
  • ASXL1
  • SRSF2
 
 
  • ASXL1
  • SRSF2

 

 
  • ASXL1
  • SRSF2
  • U2AF1 Q157
 
 
  • 1 HMR-Mutation*
  • ≥2 HMR-Mutationen*

 

*ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2

 
  • 1 HMR-Mutation*
  • ≥2 HMR-Mutationen*

 

*ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2,

U2AF1 Q157

 

Prognoseberechnung bei Primärer Myelofibrose (PMF)

Für die Wahl des Therapiealgorithmus nach Leitlinie der DGHO wird die Berechnung der klinischen Scoring-Systeme IPSS bzw. DIPSS empfohlen (Onkopedia Leitlinie PMF 2018). Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des DIPSS-Scores.

Die Berücksichtigung zytogenetischer und molekulargenetischer Faktoren würde für schätzungsweise 25% der Patienten, die nach IPSS/DIPSS-Einteilung der Niedrig- oder Intermediär-Gruppe zugeteilt werden, zur Re-Klassifikation in eine höhere Risikokategorie führen (Onkopedia Leitlinie PMF 2018). Für die Abwägung für oder gegen eine Stammzelltransplantation kann die Bestimmung genetischer Risikofaktoren daher von Nutzen sein (Kröger et al. 2015, Tefferi 2018).

Hier gelangen Sie zur Berechnung des DIPSS plus Scores, der ein zwei-stufiges zytogenetisches Risikomodell berücksichtigt. Ein verfeinertes drei-stufiges zytogenetisches Risikomodell sowie molekulargenetische Risikofaktoren sind in den Scoring-Systemen des GIPSS sowie des MIPSS70+ Version 2.0 integriert.

Empfehlung bei Primärer Myelofibrose

Neben der Erhebung klinischer und laborchemischer Parameter sind eine histologische und eine zytomorphologische Untersuchung des Knochenmarks und Blutes, eine zytogenetische Analyse sowie molekulargenetische Untersuchungen (JAK2 V617F-Mutation, wenn negativ, CALR, wenn negativ MPL) empfohlen. Gemäß der WHO Klassifikation 2017 sind bei Primärer Myelofibrose zusätzlich ggfs. weitere molekulargenetische Analysen zu ergänzen (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1).

Referenzen

Bartels S et al. Mutations associated with age-related clonal hematopoiesis in PMF patients with rapid progression to myelofibrosis. Leukemia 2020;34:1364–1372.

Brecqueville M et al. Array comparative genomic hybridization and sequencing of 23 genes in 80 patients with myelofibrosis at chronic or acute phase. Haematologica 2014;99(1):37-45.

Campbell PJ et al. Mutation of JAK2 in the myeloproliferative disorders: timing, clonality studies, cytogenetic associations, and role in leukemic transformation. Blood 2006;108(10):3548-3555.

Caramazza D et al. Refined cytogenetic-risk categorization for overall and leukemia-free survival in primary myelofibrosis: a single center study of 433 patients. Leukemia 2011;25(1):82-88.

Cervantes F et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113: 2895-2901.

Gangat N et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29(4):392-397.

Guglielmelli P et al. Identification of patients with poorer survival in primary myelofibrosis based on the burden of JAK2V617F mutated allele. Blood 2009;114(8):1477-1483.

Guglielmelli P et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood 2011;118(19):5227-5234.

Guglielmelli P et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia 2014;28(9):1804-1810.

Guglielmelli P et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018;36(4):310-318.

Hussein K et al. International Prognostic Scoring System-independent cytogenetic risk categorization in primary myelofibrosis. Blood 2010;115(3):496-499.

Klampfl T et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. NEJM 2013;369(25):2379-2390.

Kröger NM et al. Indication and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: a consensus process by an EBMT/ELN international working group. Leukemia 2015;29:2126–2133.

Langabeer SE et al. Molecular diagnostics of myeloproliferative neoplasms. Eur J Haematol 2015;95(4):270-279.

Nangalia J et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. NEJM 2013;369(25):2391-2405.

Onkopedia Leitlinie „Primäre Myelofibrose (PMF)”; DGHO 2018.

Passamonti F et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115:1703-1708.

Rumi E et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood 2014;124:1062-1069.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Santos FPS et al. Prognostic impact of RAS-pathway mutations in patients with myelofibrosis. Leukemia 2020;34:799–810.

Tam CS et al. The role of cytogenetic abnormalities as a prognostic marker in primary myelofibrosis: applicability at the time of diagnosis and later during disease course. Blood 2009;113(18):4171-4178.

Tefferi A et al. (1) CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia 2014;28(7):1472-1477.

Tefferi A et al. (2) CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia 2014;28(7):1494-1500.

Tefferi A et al. (3) Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia 2014;28(7):1568–1570.

Tefferi A et al. (4) Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood 2014;124(16):2507-2513.

Tefferi A et al. (5) Integration of mutations and karyotype towards a genetics-based prognostic scoring system (GPSS) for primary myelofibrosis. Blood 2014;124:406.

Tefferi A et al. (1) Revised cytogenetic risk stratification in primary myelofibrosis: analysis based on 1002 informative patients. Leukemia 2018;32(5):1189-1199.

Tefferi A et al. (2) MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018;36(17):1769-1770.

Tefferi A et al. (3) GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;32(7):1631–1642.

Tefferi A et al. (4) U2AF1 Mutation Types in Primary Myelofibrosis: Phenotypic and Prognostic Distinctions. Leukemia 2018;32(10):2274-2278.

Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2018;93(12):1551-1560.

Vannucchi AM et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia 2013;27(9):1861-1869.

Vannucchi AM et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. Blood 2014;124:405.