CMML: Definition und Merkmale

Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine klonale hämatopoetische Erkrankung und ist charakterisiert durch überlappende Eigenschaften einer myeloproliferativen Erkrankung und eines myelodysplastischen Syndroms. Die Inzidenz für CMML liegt bei etwa 0,4/100.000 pro Jahr, wobei diese mit ca. 4/100.000 am höchsten in der Gruppe der >80jährigen ist (Dinmohamed et al. 2015). Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 70-72 Jahren (Germing et al. 1998).

CMML: Klassifikation

Die CMML zählt laut WHO-Klassifikation 2017 zu den myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien.

Diagnostische Kriterien

  • persistierende Monozytose ≥1x109/L
  • Monozytenanteil ≥10% innerhalb der Leukozyten im peripherem Blut
  • kein Vorliegen eines BCR-ABL1-Rearrangements, eines PDGFRA-, PDGFRB- oder PCM1-JAK2-Rearrangements
  • Blastenanteil < 20% im peripheren Blut und im Knochenmark
  • klassischerweise Dysplasie in einer oder mehreren myeloischen Linien
  • Die Kriterien für das Vorliegen einer PMF, PV oder ET dürfen nicht erfüllt sein

Falls keine oder nur eine minimale Dysplasie vorliegt, die übrigen Kriterien für eine CMML jedoch erfüllt sind, so kann bei Vorliegen einer erworbenen klonalen zytogenetischen oder molekulargenetischen Veränderung oder bei einer seit mindestens drei Monaten persistierenden Monozytose, für die alle weiteren möglichen Ursachen (z.B. Malignom, Infektion, Entzündung) ausgeschlossen wurden, eine CMML diagnostiziert werden (Swerdlow et al. 2017).

Der Nachweis einer erworbenen zytogenetischen oder molekulargenetischen Veränderung stellt somit ein diagnostisches Kriterium nach WHO 2017 dar. Das Vorhandensein von Mutationen in Genen wie TET2, SRSF2, ASXL1 oder SETPB1, die oft mit CMML assoziiert sind, kann in einem passenden klinischen Kontext die Diagnose einer CMML stützen. Mutationen in den genannten Genen können jedoch auch altersassoziiert auftreten (klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential, CHIP), so dass eine Interpretation in Zusammenschau mit den anderen diagnostischen Kriterien erforderlich ist.

CMML WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)

Myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien

Chronische Myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Darüber hinaus wird die CMML abhängig von der Blastenanzahl in drei Gruppen unterteilt (Swerdlow et al. 2017):

CMML-0

CMML-0 für Fälle mit <2% Blasten im peripheren Blut und <5% Blasten im Knochenmark, keine Auerstäbchen.

CMML-1

CMML-1 für Fälle mit 2-4% Blasten im peripheren Blut und 5-9% Blasten im Knochenmark, keine Auerstäbchen.

CMML-2

CMML-2 für Fälle mit 5-19% Blasten im peripheren Blut und 10-19% Blasten im Knochenmark oder bei Vorhandensein von Auerstäbchen unabhängig vom Blastenanteil.

Fakten

  • In über
    90%
    90%

    der Patienten finden sich mit NGS (next generation sequencing) eine oder mehrere Mutationen (Onkopedia Leitlinie CMML)

Diagnostik bei CMML

Zytomorphologie

Charakteristisch für die CMML ist eine Monozytose im peripheren Blut mit einer Monozytenzahl ≥1x109/L, wobei die Monozytose typischerweise bei 2-5x109/L liegt, aber auch Werte >80x109/L erreichen kann, und ≥10% Monozyten. Je nach Gesamtleukozytenzahl werden bei der CMML zwei Varianten unterschieden: die sogenannte dysplastische Form (Gesamtleukozytenzahl <13x109/L) und die proliferative Form (Gesamtleukozytenzahl ≥13x109/L).

Die Monozyten sind klassischerweise ausgereift, der Anteil der Promonozyten und (Mono-)blasten zusammen genommen muss jedoch unter 20% liegen. Häufig findet sich eine Dysgranulopoese. Es wird zur Durchführung zytochemischer Färbungen geraten, speziell der Myeloperoxidase und insbesondere der unspezifischen Esterase, mit der die Monozyten gut von anderen Zellen abzugrenzen sind. Bei schwacher Reaktion mit unspezifischer Esterase zählt aber letztlich das Differentialblutbild und die dort gezählten Verhältnisse.

Immunphänotypisierung

Die Immunphänotypisierung ist hilfreich zur Abgrenzung einer CMML von einer benignen reaktiven Monozytose. Es wurde gezeigt, dass ein Anteil von ≥94% an sogenannten klassischen Monozyten (MO1: CD14+,CD16-) im peripheren Blut mit einer Spezifität und Sensitivität von je mehr als 90% eine CMML von einer reaktiven Monozytose abgrenzt (Selimoglu-Buet et al. 2015). Die durch die Immunphänotypisierung erhaltenen Informationen lassen sich auch für die Verfolgung der minimalen Resterkrankung unter Therapie verwenden.

Chromosomenanalyse

Die Chromosomenanalyse sollte bei  Vorliegen einer CMML durchgeführt werden. Bei 20-40% aller Fälle liegen chromosomale Veränderungen vor (Swerdlow et al. 2017). Bei Blasten im Sinne von CMML-2 ist die Aberrationsrate höher (Such et al. 2011). In den meisten Scoringsystemen (siehe Prognose bei CMML) spielen chromosomale Aberrationen eine entscheidende Rolle, so dass zur Einschätzung der Prognose hier die Chromosomenanalyse erforderlich ist. Häufig vorkommende zytogenetische Veränderungen sind eine Trisomie 8, Monosomie 7 oder 7q-Deletion, ein Verlust des Y-Chromosoms, eine 20q-Deletion oder Trisomie 21. Ein komplex aberranter Karyotyp (definiert als mindestens drei Aberrationen) wurde bei 3-6% der Fälle beschrieben (Valent et al. 2019). Diese Veränderungen sind allerdings nicht spezifisch für die CMML, sondern werden auch bei anderen – vor allem myeloischen – hämatologischen Neoplasien beobachtet.

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

In Ergänzung zur Chromosomenanalyse oder bzgl. einzelner typischer Veränderungen lässt sich FISH an Interphasen oder auch zur weiteren Aufklärung des Karyotyps an Metaphasen durchführen. Für sich alleine genommen ist diese Methode bei der Diagnostik oder in der Prognoseeinschätzung der CMML nicht notwendig. Für Verlaufskontrollen und zur Bestimmung von Resterkrankung nach Therapie kann FISH einen Beitrag leisten. Zudem können mittels FISH zytogenetisch kryptische Veränderungen (TET2-Deletion, NF1-Deletion, ETV6-Deletion) detektiert werden, welche bei 2-10% der Fälle vorliegen (Valent et al. 2019).

Molekulargenetik

Mehrzahl der Patienten zeigen molekulare Mutationen

Da der Großteil der Patienten einen normalen Karyotyp aufweist, wurden in den letzten Jahren umfassende Studien durchgeführt, die sich mit den molekularen Grundlagen der CMML befassen. In diesen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass über 90% der CMML-Patienten mindestens eine molekulare Mutation aufweisen, die zum Teil prognostische Relevanz hat (Patnaik et al. 2018). In Tabelle 1 sind häufige Mutationen zusammengefasst.

Tabelle 1: Häufige Mutationen bei CMML

TET2

Kodiert für ein Protein, das in epigenetische Modifikationen der DNA involviert ist (DNA-Methylierung). TET2 ist bei ca. 60% aller CMML-Patienten mutiert und somit das am häufigsten mutierte Gen bei CMML.

SRSF2

Kodiert für einen Splicingfaktor, welcher als Teil des Spliceosoms eine Rolle beim konstitutiven und alternativen Splicen von prä-mRNA spielt. Bei ca. 50% der CMML-Patienten liegen SRSF2-Mutationen vor.

ASXL1

Kodiert für ein Chromatinbindeprotein und spielt somit ebenfalls eine Rolle bei epigenetischen Modifikationen (Histonmodifikation). Mutationen in diesem Gen kommen mit einer Inzidenz von ca. 40% vor. ASXL1-Mutationen sind mit einem kürzeren Überleben und einer Transformation zur AML assoziiert (Gelsi-Boyer et al. 2010).

RUNX1

Kodiert für einen Transkriptionsfaktor. Mutationen in diesem Gen führen häufig, abhängig von der Art der Mutation, zu einem Differenzierungsstopp. RUNX1-Mutationen kommen bei ca. 15% der CMML-Patienten vor.

RAS

Sowohl NRAS als auch KRAS, zwei zytoplasmatische Proteine des RAS-Signalweges, können aktivierende Mutationen tragen. NRAS- bzw. KRAS-Mutationen finden sich bei ca. 15% bzw. 10% der CMML-Patienten.

SETBP1

Kodiert für das SET-binding protein 1, für das kürzlich Mutationen in verschiedenen MDS/MPN overlap-Entitäten nachgewiesen wurden. Bei CMML-Patienten konnten SETBP1-Mutationen mit einer Häufigkeit von ca. 15% gezeigt werden.

Weitere seltenere Genmutationen bei CMML sind mit einer Inzidenz von ca. 1-20%: BCOR, CBL, DNMT3A, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, NF1, NPM1 und Gene des Spliceosoms (SF3B1, U2AF1, ZRSR2) (Yoshida et al. 2011, Patnaik et al. 2018). Die Analyse dieser sowie der in Tabelle 1 aufgelisteten häufiger mutierten Gene mittels NGS wird von der EHA/ELN empfohlen (Itzykson et al. 2018).

Prognose bei CMML

Die mediane Überlebensdauer von Patienten mit CMML liegt bei 20-40 Monaten,  15-30% der Patienten zeigen eine Progression zur AML (Swerdlow et al. 2017).

Für Mutationen in den Genen ASXL1, NRAS, RUNX1 und SETBP1 wurde eine prognostisch ungünstige Bedeutung nachgewiesen, was in der Berechnung des Prognosescores nach Elena et al. (2016) Berücksichtigung findet (siehe unten). Auch für SRSF2-Mutationen wurde ein prognostisch negativer Einfluss gezeigt (Itzykson et al. 2013), welcher jedoch in einer anderen Studie nicht nachweisbar war (Meggendorfer et al. 2012). Für TET2-Mutationen konnte kein negativer Effekt auf das Überleben gezeigt werden (Meggendorfer et al. 2012; Itzykson et al. 2013).

Prognostische Scoring-Systeme zur Risikoeinteilung der Patienten

Zytogenetisch kann die CMML nach Such et al. (2011) in drei prognostische Gruppen unterteilt werden:

  • Günstig: normaler Karyotyp oder Verlust des Y-Chromosoms; ca. bei 80% aller Patienten
  • Ungünstig: Trisomie 8, Chromosom 7 betreffende Aberrationen oder komplex aberranter Karyotyp (≥ 3 Aberrationen)
  • Intermediär: alle anderen Aberrationen

Anhand dieser zytogenetischen Risikoeinteilung sowie der Parameter CMML-Subtyp nach WHO und FAB und der Transfusionabhängigkeit wird der CPSS-Score nach Such et al. (2013) berechnet.

Das Scoring-System nach Itzykson et al. (2013) schließt zur Risikoeinteilung neben Alter, Leukozyten, Thrombozyten und Anämie auch eine molekulargenetische Mutation ein, nämlich den ASXL1-Mutationsstatus (siehe Tabelle 2). Mit diesen Parametern kann ein Patient in die prognostischen Gruppen günstig (0-4 Punkte), intermediär (5-7 Punkte) und ungünstig (8-12 Punkte) eingruppiert werden.

Tabelle 2: Prognostisches Scoring-System nach Itzykson et al. (2013)

Prognostischer Parameter

Scoring-Punkte

Alter >65 Jahre

2

Leukozyten >15x109/L

3

Anämie
(Hb <10g/dL bei Frauen und < 11g/dL bei Männern)

2

Thrombozyten <100x109/L

2

ASXL1-Mutation

2

Mit dem Scoring-System nach Elena et al. (2016) erfolgt die Einteilung der CMML-Patienten in die verschiedenen Risikogruppen mittels zyto- und molekulargenetischer Parameter. Basierend auf der zytogenetischen Risikoeinteilung nach Such et al. (2011) und dem Nachweis von Mutationen in ASXL1, NRAS, RUNX1 oder/und SETBP1 kann ein Patient prognostisch in die Gruppen günstig (0 Punkte), intermediär-1 (1 Punkt), intermediär-2 (2 Punkte) bzw. ungünstig (≥3 Punkte) eingruppiert werden (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Prognostisches Scoring-System (Genetische Risikogruppe) nach Elena et al. (2016)

Scoring-Punkte

012

Zytogenetische Risikoeinteilung nach Such et al. (2011)

günstigintermediärungünstig
Molekulare Mutationen ASXL1-Mutation

RUNX1-Mutation

 NRAS-Mutation 
 SETBP1-Mutation 

Neben der so ermittelten genetischen Risikogruppe wird zur Berechnung des CPSS-Mol der Blastenanteil im Knochenmark, die Leukozyten und die Transfusionsabhängigkeit berücksichtigt.

Prognoseberechnung bei CMML

Hier gelangen Sie zur Prognoseberechnung des CPSS-Scores und des CPSS-Mol-Scores.

Referenzen

Dinmohamed AG et al. The use of medical claims to assess incidence, diagnostic procedures and initial treatment of myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia in the Netherlands. Leuk Res. 2015;39(2):177-182.

Elena C et al. Integrating clinical features and genetic lesions in the risk assessment of patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2016;128(10):1408-1417.

Gelsi-Boyer V et al. ASXL1 mutation is associated with poor prognosis and acute transformation in chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2010;151(4):365-375.

Germing U et al. Problems in the classification of CMML--dysplastic versus proliferative type. Leuk Res. 1998;22(10):871-878.

Itzykson R et al. Prognostic score including gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 2013;31(19):2428-2436.

Itzykson R et al. Diagnosis and Treatment of Chronic Myelomonocytic Leukemias in Adults: Recommendations From the European Hematology Association and the European LeukemiaNet. Hemasphere 2018;2(6):e150.

Meggendorfer M et al. SRSF2 mutations in 275 patients with chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Blood 2012;120(15):3080-3088.

Patnaik MM et al. Chronic Myelomonocytic Leukemia: 2018 Update on Diagnosis, Risk Stratification and Management. Am J Hematol. 2018;93(6):824–840.

Selimoglu-Buet D et al. Characteristic repartition of monocyte subsets as a diagnostic signature of chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2015;125(23):3618-3626.

Such E et al. Cytogenetic risk stratification in chronic myelomonocytic leukemia. Haematologica 2011;96(3):375-383.

Such E et al. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2013;121(15):3005-3015.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Valent P et al. Proposed diagnostic criteria for classical chronic myelomonocytic leukemia (CMML), CMML variants and pre-CMML conditions. Haematologica 2019;104(10):1935-1949.

Yoshida K et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 2011;478(7367):64-69.