Definition der aCML

Die BCR-ABL1-negative atypische chronische myeloische Leukämie (aCML) ist eine seltene Entität aus dem Überschneidungsbereich myelodysplastischer und myeloproliferativer Erkrankungen.

Klassifikation der aCML

Die aCML zählt gemäß WHO-Klassifikation 2017 zu den myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN).

aCML WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017)

Myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie

Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), BCR-ABL1-negativ

Diagnose-Kriterien nach WHO 2017:

  • Leukozytose (≥ 13 x109/L) im peripheren Blut (PB) durch eine erhöhte Anzahl an Neutrophilen und deren Vorläufern, mit neutrophilen Vorläuferzellen ≥ 10% aller Leukozyten
  • Dysgranulopoese
  • Keine oder minimale Basophilie (Basophile < 2% der Leukozyten im PB)
  • Keine oder minimale Monozytose (Monozyten < 10% der Leukozyten im PB)
  • Hyperzelluläres Knochenmark mit Granulozytenproliferation und –dysplasie; mit oder ohne Dysplasie der Erythrozyten und Megakaryozyten
  • <20% Blasten im PB und Knochenmark
  • Ausschluss eines PDGFRA-, PDGFRB- oder FGFR1-Rearrangements sowie eines PCM1-JAK2-Rearrangements
  • Ausschluss einer BCR-ABL1-positiven CML, PMF, PV oder ET 

 

Diagnostik bei aCML

Zytomorphologie

Die Zytomorphologie dient zur Abgrenzung gegenüber den anderen myeloproliferativen Erkrankungen (MPN), der CMML und dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) sowie zur Sicherung der Diagnose. Außerdem wird sie zur Klassifikation nach WHO benötigt.

Chromosomenanalyse

Bei etwa 40% der Patienten mit aCML wurden chromosomale Veränderungen nachgewiesen (Meggendorfer et al. 2018). Es treten die bei MPN und MDS bekannten Veränderungen auf. Am häufigsten wurde ein Zugewinn eines Chromosoms 8 beobachtet, seltener u.a. eine Monosomie 7 bzw. 7q-Deletion, ein Isochromosom 17q oder ein komplexer Karyotyp (Wang et al. 2014). Diese Veränderungen sind allerdings nicht spezifisch für die aCML.

Molekulargenetik

Rekurrente Mutationen bei aCML

Mutationen im SETBP1-Gen ("set binding protein 1") wurden bei ca. 25-30% aller Fälle beschrieben (Piazza et al. 2013, Meggendorfer et al. 2013). Mutationen im ETNK1-Gen ("ethanolamine kinase 1") konnten bei 3-9% der aCML-Patienten nachgewiesen werden (Gambacorti-Passerini et al. 2014, Meggendorfer et al. 2018).

Ferner kommen Mutationen in den Genen ASXL1 (60%), TET2 (ca. 45%) und SRSF2 (ca. 35%) vor (Meggendorfer et al. 2018). Diese Mutationen finden sich jedoch auch bei anderen myeloischen Erkrankungen. Sie können als Klonalitätsmarker zur Abgrenzung einer aCML von reaktiven Prozessen und zur Verlaufsdiagnostik verwendet werden.

Im Gegensatz zur chronischen Neutrophilenleukämie (CNL), bei welcher Mutationen im CSF3R-Gen („receptor for colony stimulating factor 3“) häufig beobachtet wurden, kommen diese nur bei etwa 3% der Patienten mit aCML vor (Meggendorfer et al. 2014).

In geringer Frequenz wurden darüber hinaus Mutationen u.a. in CBL, RUNX1, NRAS und KRAS bei Patienten mit aCML beschrieben (Meggendorfer et al. 2018). Mit 9% liegen kaum Mutationen im JAK-STAT-Signalweg (JAK2, CALR, MPL) vor, während der RAS-Signalweg (NRAS, KRAS, CBL) mit 37% häufiger betroffen ist (Meggendorfer et al. 2018).

Es ist zu beachten, dass gemäß WHO 2017 im Rahmen der Differentialdiagnosen bei Nachweis einer CSF3R-Mutation morphologisch eine CNL ausgeschlossen werden sollte. Ebenso sollte bei Nachweis einer JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation eine MPN ausgeschlossen werden. Im Gegensatz dazu stützt nach WHO 2017 das Vorliegen einer SETBP1- oder ETNK1-Mutation die Diagnose einer atypischen CML.

Prognose bei aCML

Als prognostisch negativer Parameter bei aCML wurde in mehreren Studien eine Leukozytenzahl von >50x109/L beschrieben (Onida et al. 2002, Breccia et al. 2006, Wang et al. 2014). In einzelnen dieser Studien waren zudem ein Alter >65 Jahre, weibliches Geschlecht und ein Hämoglobinspiegel von <10 g/dL prognostisch ungünstig. Außerdem zeigte sich ein negativer Einfluss einer SETBP1-Mutation (Piazza et al. 2013). 30-40% der Patienten mit aCML zeigen eine Transformation in eine AML (Wang et al. 2014).

Empfehlung bei aCML

Es ist zu beachten, dass gemäß WHO 2017 im Rahmen der Differentialdiagnosen bei Nachweis einer CSF3R-Mutation morphologisch eine CNL ausgeschlossen werden sollte. Ebenso sollte bei Nachweis einer JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation anhand der Historie eine akzelerierte Phase einer MPN ausgeschlossen werden.

Im Gegensatz dazu stützt nach WHO 2017 das Vorliegen einer SETBP1- oder ETNK1-Mutation die Diagnose einer atypischen CML.

Referenzen

Breccia M et al. Identification of risk factors in atypical chronic myeloid leukemia. Haematologica 2006;91(11):1566–1568.

Gambacorti-Passerini CB et al. Recurrent ETNK1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Blood 2015;125(3):499-503.

Meggendorfer M et al. SETBP1 mutations occur in 9% of MDS/MPN and in 4% of MPN cases and are strongly associated with atypical CML, monosomy 7, isochromosome i(17)(q10), ASXL1 and CBL mutations. Leukemia 2013;27(9):1852-1860.

Meggendorfer M et al. Specific molecular mutation patterns delineate chronic neutrophilic leukemia, atypical chronic myeloid leukemia, and chronic myelomonocytic leukemia. Haematologica 2014;99(12):e244-e246.

Meggendorfer M et al. The mutational landscape of 18 investigated genes clearly separates four subtypes of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Haematologica 2018;103(5):e192-e195.

Onida et al. Characteristics and outcome of patients with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 2002;95(8):1673–1684.

Piazza R et al. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet 2013;45(1):18-24.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Wang SA et al. Atypical chronic myeloid leukemia is clinically distinct from unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood 2014;123(17):2645-2651.