Merkmale der MLN-Eo mit TK-Fusion

Myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie (MLN-Eo) und Rearrangements unter Beteiligung der Tyrosinkinasen (TK) PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder Vorliegen einer PCM1-JAK2-Fusion sind seltene spezifische Erkrankungen. Die klinische und hämatologische Manifestation wird durch das am Rearrangement beteiligte Partnergen beeinflusst. Eine Eosinophilie ist charakteristisch, aber nicht zwingend vorhanden.

Klassifikation der MLN-Eo mit TK-Fusion

Die Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA- (4q12), PDGFRB- (5q31-33), FGFR1- (8p11) oder PCM1-JAK2-Rearrangement werden in der WHO-Klassifikation 2017 als eigene Entität zusammengefasst, wobei MLN-Eo mit PCM1-JAK2-Rearrangement t(8;9)(p22;p24.1) als neue provisorische Entität definiert werden.

Allen gemeinsam ist die konstitutive Aktivierung einer Tyrosinkinase bei stark heterogenem klinischem Erscheinungsbild. Während bei PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1-Rearrangements eine Rezeptortyrosinkinase aktiviert wird, kommt es bei dem PCM1-JAK2-Rearrangement zur konstitutiven Aktivierung der Januskinase 2 (JAK2), einer Nicht-Rezeptortyrosinkinase. Andere Rearrangements mit JAK2 (z.B. ETV6-JAK2 und BCR-JAK2) führen aktuell nach WHO nicht zur Einordnung in diese spezifische Entität.

Im Wesentlichen lassen sich für myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und TK-Fusion zwei Krankheitsphasen unterscheiden: die chronische Phase und die Blastenphase. In der chronischen Phase präsentiert sich die Erkrankung in der Regel als MPN oder MDS/MPN. In der Blastenphase tritt sie als eine akute Leukämie (AML, ALL oder MPAL (Mixed-Phenotype Acute Leukemia)) und/oder als extramedulläre Erkrankung (z.B. Myeloisches Sarkom, Lymphom) in Erscheinung (Gerds et al. 2020). Der Begriff der akzelerierten Phase ist hingegen bei MLN-Eo mit TK-Fusion nicht eindeutig definiert (Gerds et al. 2020).

WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)

Myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- Rearrangement oder mit PCM1-JAK2

  • Myeloische/lymphatische Neoplasie mit PDGFRA-Rearrangement
  • Myeloische/lymphatische Neoplasie mit von PDGFRB-Rearrangement
  • Myeloische/lymphatische Neoplasie mit von FGFR1-Rearrangement
  • Provisorische Entität: Myeloische/lymphatische Neoplasie mit PCM1-JAK2

Überblick der MLN-Eo mit TK-Fusion

Tabelle 1: Übersicht genetischer Veränderungen, klinischer Präsentation und Behandlungsoptionen bei myeloischen und lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie und Tyrosinkinase-Fusion nach Arber et al. 2016, aktualisierte Daten zu den Fusionspartnern nach Reiter & Gotlib 2017, Wang et al. 2020 und Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

 

Erkrankung

Präsentation

Genetik

Behandlung

PDGFRA

 
  • Eosinophilie
  • ↑ Serum-Tryptase
  • ↑ Mastzellen im Knochenmark
 

Kryptische 4q12-Deletion
FIP1L1-PDGFRA, mind. 18 weitere Fusionspartner

Ansprechen auf TKI

PDGFRB

 
  • Eosinophilie
  • Monozytose, imitiert eine CMML
 

t(5;12)(q33;p13); ETV6-PDGFRB, über 30 weitere Fusionspartner

Ansprechen auf TKI

FGFR1

 
  • Eosinophilie
  • Häufig Präsentation als T-ALL oder AML

 

8p11-Translokation
FGFR1-unterschiedliche Fusionspartner, bislang 15 beschrieben

 

schlechte Prognose;
kein TKI-Ansprechen

 

PCM1-JAK2

 
  • Eosinophilie
  • Selten Präsentation als T-LBL
    oder B-ALL
  • Knochenmark mit linksverschobener erythroider Prädominanz und lymphatischen Aggregaten
 

t(8;9)(p22;p24.1); PCM1-JAK2

möglicherweise Ansprechen auf JAK2-Inhibitoren

Häufig: PDGFRA- und PDGFRB-Rearrangements

Als häufigstes PDGFRA-Rearrangement wird das FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement beobachtet, welches durch eine submikroskopische Deletion im langen Arm des Chromosoms 4, del(4)(q12q12), entsteht (Cools et al. 2003). Diese Veränderung ist in der Chromosomenbanden-Analyse nicht sichtbar. Die Deletion des Gens CHIC2 kann jedoch mittels FISH und das resultierende FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement mittels PCR nachgewiesen werden (Gotlib et al. 2004). Selten treten PDGFRA-Rearrangements mit einem anderen Partnergen auf. Auch diese Fälle sowie selten auftretende aktivierende PDGFRA-Mutationen werden von der WHO-Kategorie umfasst (Swerdlow et al. 2017).

Für PDGFRB sind mehrere Fusionspartner in der Literatur beschrieben. Als häufigste Translokation tritt die t(5;12)(q33;p13) auf, bei der das Onkogen ETV6 mit PDGFRB fusioniert (Cross & Reiter 2002). ETV6-PDGFRB-Rearrangements können mittels FISH und RT-PCR nachgewiesen werden. Ein Screening auf seltene PDGFRB-Rearrangements ist mittels FISH möglich, wobei für die genaue Bestimmung des Partners meistens die Chromosomenbanden-Analyse benötigt wird. RNA-Sequenzierung steht seit kurzem zur Suche der Partnergene auch zur Verfügung. Ausgeschlossen von dieser WHO-Entität sind mit der Philadelphia-like ALL assoziierte Fusionen wie EBF1-PDGFRB, SSBP2-PDGFRB, TNIP1-PDGFRB, ZEB2-PDGFRB, ATF7IP-PDGFRB (Swerdlow et al. 2017).

FGFR1-Rearrangement (8p11-Syndrom)

FGFR1-Rearrangements resultieren aus einer Fusion des FGFR1-Gens (in der Chromosomenbande 8p11, daher auch die Bezeichnung „8p11-Syndrom“) mit einer Vielzahl von Fusionspartnern, bislang sind 15 bekannt (Wang et al. 2020). Das 8p11-Syndrom zeichnet sich klinisch durch Eosinophilie und eine Assoziation mit T-lymphoblastischen Lymphomen sowie eine hohe Transformationsrate zu akuten Leukämien aus. Zytogenetisch findet sich meist eine Translokation t(8;13)(p11;q12), welche auf molekularer Ebene zu einem ZNF198-FGFR1-Rearrangement führt (Cross & Reiter 2002). Diese Erkrankungen zeigen kein Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren der 1. und 2. Generation, jedoch weisen in vitro Daten auf eine Hemmung der chimären FGFR1-Fusionskinasen durch Ponatinib hin (Ren et al. 2013). Bei einem Patienten mit einer BCR-FGFR1-positiven MPAL (Mixed-Phenotype Acute Leukemia) konnte ein Ansprechen auf eine Kombinationstherapie aus Chemotherapie und nachfolgender Verabreichung von Ponatinib erzielt werden (Khodadoust et al. 2016). Gegenwärtig evaluiert eine Phase II Studie (Fight-203) die Monotherapie mit dem FGFR-Inhibitor Pemigatinib. Erste Interimergebnisse zeigen gute Ansprechraten. Unter den 10 Patienten mit mindestens einer Untersuchung zum Therapieansprechen wurde ein klinisches Ansprechen (komplette oder partielle Remission) bei 8 der 10 Patienten beobachtet, dies ging einher mit einem komplettem oder partiellen zytogenetischen Ansprechen (Verstovsek et al. 2018). Die Studie befindet sich noch in der Rekrutierungsphase (siehe auch Therapie).

Selten: PCM1-JAK2-Rearrangements und weitere Fusionen

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PCM1-JAK2-Rearrangement treten eher selten auf. Ursächlich ist hier die Translokation t(8;9)(p22;p24) (Reiter et al. 2005). Weitere seltene Rerrangements unter Beteiligung von JAK2 sowie ABL1 und FLT3 sind bei MLN-Eo beschrieben, aber nicht in die WHO-Definition eingeschlossen (Gerds et al. 2020). Die Differentialdiagnostik bei seltenen JAK2-Fusionen sowie ABL1-Fusionen sollte die Philadelphia-like ALL umfassen (Swerdlow et al. 2017, Gerds et al. 2020). Bei Patienten mit PCM1-JAK2 bzw. JAK2-, ABL1- und FLT3-Fusionen sollte geprüft werden, ob eine Behandlung mit einem gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor in Erwägung gezogen werden kann (Gerds et al. 2020, Schwaab et al. 2020). Bei Patienten mit Chronischer Eosinophilen-Leukämie (CEL) und PCM1-JAK2-Rearrangement konnte beispielweise bereits ein Ansprechen auf eine Behandlung mit Ruxolitinib erzielt werden (Reiter et al. 2005, Liermann et al. 2012, Patterer et al. 2013, Rumi et al. 2013 & 2015). Neuere Daten zur Ruxolitinib-Therapie bei 9 Patienten mit JAK2-Fusion zeigen ein Ansprechen (mindestens komplette hämatologische Remission (CHR)) bei 5 von 9 Patienten. Das Ansprechen scheint nach aktueller Datenlage transient zu sein, lediglich ein Patient erreichte eine langanhaltende (>24 Monate) CHR. Eine Ruxolitinib-Behandlung sollte aber als Brücke zur allogenen Stammzelltransplantation erwogen werden (Schwaab et al. 2015 & 2020).

Diagnostik der MLN-Eo mit TK-Fusion

Zytomorphologie

Gerade im Hinblick auf die große Heterogenität des Erscheinungsbildes (vgl. auch Tabelle 1), kommt der Zytomorphologie eine wesentliche Bedeutung in der morphologischen Charakterisierung zu. Sie ist wichtig für den Ausschluss sekundärer und reaktiver Ursachen der Eosinophilie sowie, im Zusammenspiel mit weiteren diagnostischen Disziplinen, für die Differentialdiagnostik von Erkrankungen, die ebenfalls mit einer Eosinophilie einhergehen können (Shomali & Gotlib 2019). Verlaufsuntersuchungen sind wichtig für die Beurteilung des hämatologischen Ansprechens sowie zum Ausschluss bzw. Nachweis einer leukämischen Transformation.

Immunphänotypisierung

Die Immunphänotypisierung spielt bei Präsentation der Fälle als myeloproliferative Neoplasie in der chronischen Phase eine untergeordnete Rolle. Bei Präsentation als akute Leukämie oder bei leukämischer Transformation ist die Immunphänotypisierung wichtig für die Linienbestimmung.

Chromosomenanalyse

In der Diagnostik der myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit Tyrosinkinase-Fusion kommt der Chromosomenanalyse eine wichtige Rolle zu. Mit Ausnahme des zytogenetisch kryptischen FIP1L1-PDGFRA-Rearrangements können i.d.R. alle weiteren Rearrangements unter Beteiligung von PRDGFRA, PDGFRB und FGFR1, sowie die PCM1-JAK2-Fusion mittels Chromosomenanalyse detektiert werden. Die Chromosomenanalyse ist zudem geeignet, beide Fusionspartner zu identifizieren.

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

Das FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement als häufigste Ursache für eine myeloische/lymphatische Neoplasie mit Tyrosinkinase-Fusion kann sehr gut mittels FISH nachgewiesen werden. Die ~800 kB große Deletion auf Chromosom 4q12 wird mit einer Sonde nachgewiesen, die gegen das CHIC2-Gen gerichtet ist, welches im deletierten Bereich liegt.

Darüber hinaus stehen in der modernen FISH-Diagnostik Sonden zur Verfügung, die mit kurzer Turn-around Zeit eine Untersuchung auf mögliche Aberrationen von 4q12 (PDGFRA), 5q32-33 (PDGFRB), 8p11 (FGFR1), 9p24 (JAK2) sowie 12p13 (ETV6) erlauben. Fusionspartner können in einem weiteren Schritt mittels Chromosomenanalyse oder molekulargenetischer Charakterisierung identifiziert werden.

Molekulargenetik

Die Molekulargenetik kann die Diagnosestellung dieser Erkrankungen wesentlich unterstützen. So können die häufigsten Rearrangements mittels RT-PCR nachgewiesen werden, wie beispielsweise FIP1L1-PDGFRA, ETV6-PDGFRB, ZNF198-FGFR1 und PCM1-JAK2. Die FIP1L1-PDGFRA RT-PCR bietet neben FISH eine weitere Möglichkeit das zytogenetisch kryptische Rearrangement nachzuweisen.

Die Methode der RNA-Sequenzierung bietet die Möglichkeit Fusionspartner zu identifizieren und könnte in Zukunft die Abgrenzung zwischen MLN-Eo mit seltenen Rearrangements von PDGFRA/B bzw. JAK2 und der Philadelphia-like ALL verbessern. Letztere definiert sich durch ihr BCR-ABL1-ähnliches Genexpressionsprofil (Swerdlow et al. 2017).

Für Patienten mit Rearrangements von PDGFRA und PDGFRB werden unter Imatinib-Therapie molekulare Remissionen erreicht, die RT-PCR bietet hier die nötige Sensitivität für die Kontrolle des Therapieansprechens. In sehr seltenen Fällen treten Resistenzen gegen Imatinib durch eine PDGFRA T674I- oder D842V-Mutation auf, diese können mittels Sequenzierung nachgewiesen werden (Gerds et al. 2020). Ein isolierter Fallbericht beschreibt die Imatinib Resistenz bei einem Patienten mit MPN und PDGFRB-Rearrangement, als Ursache wurde ein indirekter Resistenzmechanismus vermutet (Bastie et al. 2004).

Über die Mutationslandschaft der MLN-Eo mit TK-Fusion ist im Vergleich zu anderen myeloischen Neoplasien noch wenig bekannt. In einer ersten Studie, für die alle vier Subtypen der MLN-Eo mit TK-Fusion molekulargenetisch charakterisiert wurden, war bei 23% der 61 Patienten mindestens eine Mutation nachweisbar. Rekurrent waren dabei einzig Mutationen in RUNX1. Diese wiesen eine starke Assoziation mit MLN-Eo mit FGFR1-Rearrangement auf, so traten RUNX1-Mutationen als isolierte Mutation bei 5 der 6 Patienten mit diesem Rearrangement auf. Unter den Fällen mit PDGFRA-Rearrangement (n=35), mit PDGFRB-Rearrangement (n=13) und mit PCM1-JAK2-Fusion (n=7) entfielen 9 der 14 gefundenen Mutationen auf die Klasse der epigenetischen Regulatoren (ASXL1, BCOR, DNMT3A und TET2) (Baer et al. 2018).

Prognose bei MLN-Eo mit TK-Fusion

Gutes Therapieansprechen bei Neoplasien mit Eosionophilie und PDGFRA- und PDGFRB-Rearrangements

Unabhängig vom Partnergen ist der Nachweis von PDGFRA-Rearrangements aus therapeutischer Sicht von großer Bedeutung, da diese meist ein gutes Ansprechen auf eine Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigen (Cools et al. 2003). Insbesondere für FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement konnte gezeigt werden, dass bei einem Großteil der Patienten (>90-95%) tiefe molekulare und langanhaltende Remissionen erreicht werden (Onkopedia Leitlinie Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie 2020). In ersten, meist retrospektiven, Studien wird gegenwärtig evaluiert, ob, analog zu einem TKI Stop bei der CML, ein Aussetzen der Imatinib-Behandlung möglich ist (Klion et al. 2007, Gerds et al. 2020, Metzgeroth et al. 2020). In der Literatur ist der Imatinib-Stop bei insgesamt 42 Patienten beschrieben, bei 21 von ihnen kam es zu einem molekularen oder hämatologischen Rezidiv (Metzgeroth et al. 2020). Durch Reeinitiierung der Imatinib-Behandlung konnte bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten wieder rasch eine Remission erreicht werden (Metzgeroth et al. 2020).

Ein ebenfalls gutes therapeutisches Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren und langzeitige Remissionen konnten bei Patienten mit PDGFRB-Rearrangements beobachtet werden (Cheah et al. 2014). Zum TKI Stop bei dieser Patientengruppe sind gegenwärtig keine Daten verfügbar (Gerds et al. 2020, Onkopedia Leitlinie Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie 2020).

Studie zum Einsatz des FGFR-Inhibitors Pemigatinib bei Neoplasien mit Eosionophilie und FGFR1-Rearrangement

Für Patienten mit MLN-Eo und FGFR1-Rearrangement kann im Rahmen einer Phase II Studie die Behandlung mit dem FGFR1-Inhibitor Pemigatinib erfolgen. Erste Interimergebnisse zeigten ein Ansprechen bei 80% der Patienten (Verstovsek et al. 2018). Weitere Informationen zu Studiendesign, Einschlusskriterien und Studienprotokoll sind unter ClinicalTrials.gov und auf der Homepage des Kompetenznetzwerkes Leukämie aufrufbar. Eine Übersicht teilnehmender deutscher Studienzentren sowie Kontaktmöglichkeiten finden Sie hier.

Hohe Transformationsrate zur AML bei PCM1-JAK2-Rearrangement und 8p11-Syndrom

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PCM1-JAK2-Rearrangement bzw. FGFR1-Rearrangement (8p11-Syndrom) weisen eine hohe Transformationsrate zu akuten Leukämien auf.

Empfehlung bei MLN-Eo mit TK-Fusion

Bei klinischem und zytomorphologischem Verdacht auf myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement sollte zur Diagnose sowohl für die Klassifikation nach WHO als auch wegen der immensen therapeutischen Konsequenzen ein umfassendes Screening mittels Zytogenetik und Molekulargenetik durchgeführt werden.

Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankungen kann die Erfassung in das Register für Patienten mit seltenen myeloischen Neoplasien empfohlen werden.

Referenzen

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