Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement (MLN-Eo mit TK-Fusion)

Häufig: PDGFRA- und PDGFRB-Rearrangements

Als häufigstes PDGFRA-Rearrangement wird das FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement beobachtet, welches durch eine submikroskopische Deletion im langen Arm des Chromosoms 4, del(4)(q12q12), entsteht (Cools et al. 2003). Diese Veränderung ist in der Chromosomenbanden-Analyse nicht sichtbar. Die Deletion des Gens CHIC2 kann jedoch mittels FISH und das resultierende FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement mittels PCR nachgewiesen werden (Gotlib et al. 2004). Selten treten PDGFRA-Rearrangements mit einem anderen Partnergen auf. Auch diese Fälle sowie selten auftretende aktivierende PDGFRA-Mutationen werden von der WHO-Kategorie umfasst (Swerdlow et al. 2017).

Für PDGFRB sind mehrere Fusionspartner in der Literatur beschrieben. Als häufigste Translokation tritt die t(5;12)(q33;p13) auf, bei der das Onkogen ETV6 mit PDGFRB fusioniert (Cross & Reiter 2002). ETV6-PDGFRB-Rearrangements können mittels FISH und RT-PCR nachgewiesen werden. Ein Screening auf seltene PDGFRB-Rearrangements ist mittels FISH möglich, wobei für die genaue Bestimmung des Partners meistens die Chromosomenbanden-Analyse benötigt wird. RNA-Sequenzierung steht seit kurzem zur Suche der Partnergene auch zur Verfügung. Ausgeschlossen von dieser WHO-Entität sind mit der Philadelphia-like ALL assoziierte Fusionen wie EBF1-PDGFRB, SSBP2-PDGFRB, TNIP1-PDGFRB, ZEB2-PDGFRB, ATF7IP-PDGFRB (Swerdlow et al. 2017).

FGFR1-Rearrangement (8p11-Syndrom)

FGFR1-Rearrangements resultieren aus einer Fusion des FGFR1-Gens (in der Chromosomenbande 8p11, daher auch die Bezeichnung „8p11-Syndrom“) mit einer Vielzahl von Fusionspartnern, bislang sind 15 bekannt (Wang et al. 2020). Das 8p11-Syndrom zeichnet sich klinisch durch Eosinophilie und eine Assoziation mit T-lymphoblastischen Lymphomen sowie eine hohe Transformationsrate zu akuten Leukämien aus. Zytogenetisch findet sich meist eine Translokation t(8;13)(p11;q12), welche auf molekularer Ebene zu einem ZNF198-FGFR1-Rearrangement führt (Cross & Reiter 2002). Diese Erkrankungen zeigen kein Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren der 1. und 2. Generation, jedoch weisen in vitro Daten auf eine Hemmung der chimären FGFR1-Fusionskinasen durch Ponatinib hin (Ren et al. 2013). Bei einem Patienten mit einer BCR-FGFR1-positiven MPAL (Mixed-Phenotype Acute Leukemia) konnte ein Ansprechen auf eine Kombinationstherapie aus Chemotherapie und nachfolgender Verabreichung von Ponatinib erzielt werden (Khodadoust et al. 2016). Gegenwärtig evaluiert eine Phase II Studie (Fight-203) die Monotherapie mit dem FGFR-Inhibitor Pemigatinib. Erste Interimergebnisse zeigen gute Ansprechraten. Unter den 10 Patienten mit mindestens einer Untersuchung zum Therapieansprechen wurde ein klinisches Ansprechen (komplette oder partielle Remission) bei 8 der 10 Patienten beobachtet, dies ging einher mit einem komplettem oder partiellen zytogenetischen Ansprechen (Verstovsek et al. 2018). Die Studie befindet sich noch in der Rekrutierungsphase (siehe auch Therapie).

Selten: PCM1-JAK2-Rearrangements und weitere Fusionen

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PCM1-JAK2-Rearrangement treten eher selten auf. Ursächlich ist hier die Translokation t(8;9)(p22;p24) (Reiter et al. 2005). Weitere seltene Rerrangements unter Beteiligung von JAK2 sowie ABL1 und FLT3 sind bei MLN-Eo beschrieben, aber nicht in die WHO-Definition eingeschlossen (Gerds et al. 2020). Die Differentialdiagnostik bei seltenen JAK2-Fusionen sowie ABL1-Fusionen sollte die Philadelphia-like ALL umfassen (Swerdlow et al. 2017, Gerds et al. 2020). Bei Patienten mit PCM1-JAK2 bzw. JAK2-, ABL1- und FLT3-Fusionen sollte geprüft werden, ob eine Behandlung mit einem gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor in Erwägung gezogen werden kann (Gerds et al. 2020, Schwaab et al. 2020). Bei Patienten mit Chronischer Eosinophilen-Leukämie (CEL) und PCM1-JAK2-Rearrangement konnte beispielweise bereits ein Ansprechen auf eine Behandlung mit Ruxolitinib erzielt werden (Reiter et al. 2005, Liermann et al. 2012, Patterer et al. 2013, Rumi et al. 2013 & 2015). Neuere Daten zur Ruxolitinib-Therapie bei 9 Patienten mit JAK2-Fusion zeigen ein Ansprechen (mindestens komplette hämatologische Remission (CHR)) bei 5 von 9 Patienten. Das Ansprechen scheint nach aktueller Datenlage transient zu sein, lediglich ein Patient erreichte eine langanhaltende (>24 Monate) CHR. Eine Ruxolitinib-Behandlung sollte aber als Brücke zur allogenen Stammzelltransplantation erwogen werden (Schwaab et al. 2015 & 2020).