Stand: Oktober 2019
Die Inzidenz der CML liegt bei 1,5/100.000 Fällen pro Jahr mit einem medianen Alter bei Diagnose von 55-60 Jahren. Aufgrund verbesserter Therapieoptionen und der Verfügbarkeit von zielgerichteten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) gegen BCR-ABL1 ist die Überlebensrate und damit die Prävalenz der Erkrankung kontinuierlich angestiegen.
Klassifikation
Die CML zählt laut WHO Klassifikation 2017 zu den BCR-ABL1-positiven myeloproliferativen Neoplasien. Anhand von klinischen und hämatologischen Kriterien können bei der CML drei Phasen unterschieden werden: die chronische Phase (CP-CML), die akzelerierte Phase (AP-CML) und die Blastenphase („Blastenkrise“; BP-CML). Tabelle 1 vergleicht die Kriterien zur Definition der akzelerierten Phase und Blastenkrise nach Kriterien der WHO 2017 und ELN (European LeukemiaNet) 2013.
CML WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)
Myeloproliferative Neoplasien
Chronische myeloische Leukämie (CML), BCR-ABL1-positiv
Tabelle 1: Vergleich Kriterien zur Definition der akzelerierten Phase und Blastenkrise gemäß WHO 2017 (Swerdlow et al. 2017) und ELN 2013 (Baccarani et al. 2013)
| Akzelerierte Phase | Blastenkrise | |||
|---|---|---|---|---|
WHO 2017 | ELN 2013 | WHO 2017 | ELN 2013 | |
Milz | Bestehende/zunehmende therapie-resistente Splenomegalie | - | - | - |
Leukozyten | Bestehende/zunehmende Leukozytose (>10 x109/l), therapieresistent | - | - | - |
Blasten im PB oder KM | 10-19% | 15-29% oder | ≥20% | ≥30% |
Basophile im PB | ≥20% | ≥20% | - | - |
Thrombozytopenie | >1000 x109/l, therapieresistent | <100 x 109/l, nicht therapie-assoziiert | - | - |
Klonale Chromosomen-veränderungen/Ph+ | vorhanden | vorhanden | - | - |
Extramedulläre Blasten-proliferation | - | - | vorhanden | vorhanden |
Diagnostik
Die Zytomorphologie dient der Sicherung der Diagnose und leistet Wesentliches zur Abgrenzung gegenüber anderen myeloproliferativen Erkrankungen. Darüber hinaus ist sie relevant für die Stadieneinteilung der CML in chronische Phase, akzelerierte Phase und Blastenkrise. Bei Verlaufskontrollen unter Therapie wird die hämatologische Remission nach zytomorphologischen Kriterien beurteilt.
Die Immunphänotypisierung gehört nicht zum Standard-Diagnostik-Programm bei einer CML zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder in Remission. Wichtig ist sie allerdings im Falle einer Blastenkrise (BP) zur Abgrenzung einer myeloischen BP von einer mit lymphatischen Ursprung.
Philadelphia-Translokation (Ph+) ist charakteristisch bei CML
Gemäß der WHO-Klassifikation ist der Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms bzw. eines BCR-ABL1-Rearrangements die Voraussetzung, eine CML zu diagnostizieren. Zytogenetisch liegt das sogenannte Philadelphia Chromosom vor, welches meist aus einer reziproken Translokation zwischen dem langen Arm eines Chromosoms 9 und dem langen Arm eines Chromosoms 22 (t(9;22)(q34;q11)) entsteht. Dies führt auf molekularer Ebene zu einer Fusion zwischen dem auf dem langen Arm von Chromosom 9 lokalisierten ABL1 (Abelson)-Gen und dem auf dem langen Arm von Chromosom 22 lokalisierten BCR (breakpoint cluster region)-Gen. Diese sogenannte Standard-Philadelphia-Translokation findet sich bei ca. 90% der CML-Patienten. Die übrigen Patienten mit CML zeigen entweder variante Translokationen (Marzocchi et al. 2011), bei welchen neben den Chromosomen 9 und 22 ein oder mehrere weitere Chromosomen in die Translokation involviert sind, oder einen unauffälligen Karyotyp (Hagemeijer et al. 1993). Sowohl bei varianten Translokationen als auch bei unauffälligem Karyotyp findet sich auch hier auf molekularer Ebene ein BCR-ABL1-Fusionsgen, das mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) und/oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachweisbar ist. Bei Patienten mit unauffälligem Chromosomensatz entsteht das BCR-ABL1-Fusionsgen als Folge submikroskopischer Insertionen von Teilen des ABL1-Gens in den BCR-Locus, seltener von BCR-Anteilen in den ABL1-Locus (zytogenetisch kryptisches BCR-ABL1-Rearrangement). Diese Subgruppe wird als Philadelphia-negative, BCR-ABL1-positive CML bezeichnet (Hagemeijer et al. 1993). Bezüglich klinischem Bild, Krankheitsverlauf, Ansprechen auf Therapie und Überleben unterscheiden sich beide Patientengruppen nach den bisher vorliegenden Daten nicht von den Patienten mit einer klassischen, Philadelphia-positiven CML.
Für ein valides Ergebnis sollten mindestens 20 Metaphasen ausgewertet werden (ISCN, ELN). Die klassische Chromosomenanalyse ermöglicht darüber hinaus auch eine Beurteilung der zytogenetischen Remission (siehe Therapie sowie Tabelle 5).
Das Vorliegen von Zusatzaberrationen neben der Translokation 9;22 bei Erstdiagnose oder im Verlauf der Erkrankung kann die Prognose beeinflussen (siehe Prognose).
Davon abzugrenzen ist das Auftreten von klonalen chromosomalen Aberrationen in Philadelphia-negativen Klonen unter TKI-Therapie. Die Detektion solcher Veränderungen ist von prognostischer (siehe Prognose) und therapeutischer Relevanz (siehe Therapie).
FISH: schnelle Diagnosesicherung an Interphase-Kernen und Metaphasen
Die FISH-Analyse kann das Vorliegen eines BCR-ABL1-Rearrangements innerhalb von 24 Stunden bestätigen bzw. ausschließen. Mittels FISH an Interphase-Kernen können 100 bis 200 Zellen auf das Vorliegen eines BCR-ABL1-Rearrangements überprüft werden. Im Gegensatz dazu werden mittels klassischer Chromosomenanalyse in der Regel 20-25 Metaphasen analysiert. Auch bei Patienten mit Philadelphia-negativer, BCR-ABL1-positiver CML (also zytogenetisch kryptischem BCR-ABL1-Rearrangement) lässt sich mit dieser Technik die Diagnose sichern. Ferner kann mittels FISH das zytogenetische Ansprechen auf die Therapie sowohl an Interphase-Kernen als auch an Metaphasen überprüft sowie der Krankheitsverlauf monitoriert werden. Für die sensitive Bestimmung der Resterkrankung kommen hingegen molekulargenetische Methoden zum Einsatz.
Kontrolle des Therapieansprechens und Mutationsanalyse bei Therapieresistenz
Die Molekulargenetik mit den Methoden der PCR und der Sequenzierung spielt die zentrale Rolle in der CML-Diagnostik. Neben der Diagnose (Nachweis des BCR-ABL1-Rearrangements) werden diese diagnostischen Methoden heute sowohl zur Kontrolle des Therapieansprechens (BCR-ABL1-Expressionslevel) (siehe Tabelle 2) als auch zur Identifizierung von Resistenzmutationen bei Therapieversagen routinemäßig eingesetzt.
Bei Patienten, die mit einem TKI behandelt werden, besteht in einigen Fällen eine Assoziation zwischen dem Wiederanstieg der BCR-ABL1-Expression und dem Auftreten einer TKI-Resistenz. In dieser Situation sollte deshalb eine Sequenzierung auf BCR-ABL1-Mutationen erfolgen. Da bestimmte Mutationen Resistenzen für einzelne Tyrosinkinase-Inhibitoren vermitteln und andere TKI dagegen weiterhin wirksam sein können, ist die genaue Definition der Mutation wichtig für weitere Therapieentscheidungen. Im Gegensatz zur klassischen Sanger-Sequenzierung können mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) auch Mutationen mit einem Allelanteil von 3-15% detektiert werden, die von Soverini et al. als „minor mutations“ bezeichnet werden (Soverini et al. 2013). Da solche Subklone im Verlauf der Therapie eine erhebliche Dynamik aufweisen können, spielt die frühe und sensitive Detektion dieser Mutationen eine immer stärker werdende Rolle für die Therapieentscheidung (Baer et al. 2016, Soverini et al. 2017).
Molekulares Ansprechen muss nach International Scale berechnet werden
Ein gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) ist erreicht, wenn ≤0,1000% BCR-ABLIS (% BCR-ABL1/ABL1 nach International Scale) gemessen wird (siehe Tabelle 4). Der Wert nach IS wird berechnet, indem der Wert von % BCR-ABL1/ABL1 mit dem laborspezifischen Konversionsfaktor multipliziert wird. Der Konversionsfaktor wird im Vergleich zu einem Referenzlabor jedes Jahr neu bestimmt. Das Ansprechen ist definiert durch % BCR-ABL1/ABL1 nach International Scale (IS) und die Log Reduktion bezogen auf die IRIS-Basislinie (entspricht 100%). Weiterhin muss für die Vergabe eines MR-Status die entsprechende Sensitivität erreicht werden, die durch die Summe der ABL1-Kopien in den durchgeführten Messungen repräsentiert wird.
Tabelle 2: Molekulare Ansprechkriterien (nach Cross et al. 2015)
Ansprechen | % BCR-ABL1/ABL1 | Log Reduktion ausgehend | Minimale Anzahl an ABL1 Kopien (Sensitivität) |
|---|---|---|---|
MR4 | ≤ 0,0100 | 4 | 10 000 * |
MR4.5 | ≤ 0,0032 | 4,5 | 32 000 |
MR5 | ≤ 0,001 | 5 | 100 000 |
*Jeder Wert der Doppelmessung muss mindestens 10.000 betragen, sonst sarf kein MR-Status vergeben vergeben.
BCR-ABL1 unabhängige Genmutationen
Die CML galt lange Zeit als genetisch einheitlich, aktuelle molekulargenetische Forschung auf diesem Gebiet zeichnet allerdings ein heterogeneres Bild. Bei der CP-CML wurden dabei Mutationen in sieben Genen in mehr als einer Studie als rekurrent beschrieben: ASXL1, DNMT3A, TET2, KMT2D, JAK2, RUNX1 sowie TP53 (Branford et al. 2019). Die Komplexität der Mutationslandschaft nimmt mit Krankheitsprogress in eine akute- bzw. Blastenphase deutlich zu (Branford et al. 2019). In diesem fortgeschrittenen Krankheitsstadium sind unter den BCR-ABL1 unabhängigen Mutationen am häufigsten: RUNX1-Mutationen (18,3%), IKFZ1 Exon-Deletionen (16,0%) sowie ASXL1-Mutationen (15,1%) (Branford et al. 2019). IKFZ1-Aberrationen sind stark assoziiert mit einer lymphatischen Blastenkrise, während ASXL1-Mutationen v.a. im Kontext einer myeloischen Blastenkrise auftreten (Branford et al. 2018, Grossmann et al. 2011, Mullighan et al. 2008).
In vielen Studien zur Mutationslandschaft bei CP-CML Diagnose ist ASXL1 das am häufigsten mutierte Gen (Ernst et al. 2016, Branford et al. 2018 und 2019, Baer et al. 2017, Kim et al. 2017, Nteliopoulos et al. 2019). Die Inzidenz lag in einer Meta-Analyse 15 verschiedener Studien bei 9,7% (Branford et al. 2019). Der Umstand, dass ASXL1-Mutationen auch bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CP-CML gefunden werden (Ernst et al. 2018) deutet darauf hin, dass ASXL1-Mutationen im Kontext einer CML nicht ausschließlich als altersbedingtes Phänomen erklärt werden können (siehe CHIP).
Einige kleine retrospektive Studien geben Hinweis darauf, dass das Auftreten von Mutationen, insbesondere im ASXL1 Gen, mit einem Therapieversagen nach ELN-Kriterien korreliert (Schnittger et al. 2014, Baer et al. 2017, Branford et al. 2018, Nteliopoulos et al. 2019), während dieser Zusammenhang in einer weiteren Studie nicht nachweisbar war (Elena et al. 2016). Solch ein Therapieversagen ist definiert als das Nicht-Erreichen therapeutischer Endpunkte (wie der CHR, CCyR und MMR) (vgl. Tabelle 5) (Baccarani et al. 2013). Auch für einen möglichen Zusammenhang zwischen BCR-ABL1 unabhängigen Veränderungen und dem Krankheitsprogress gibt es erste Indizien (Branford et al. 2018, Nteliopoulos et al. 2019).
Prognose
Klinische Prognose-Scores
In jeder CML Therapie-Ära wurden Scores zur Risikoeinschätzung entwickelt, die rein auf klinischen Parametern basieren; Tabelle 3 gibt einen Überblick.
Tabelle 3: Vergleich verschiedener klinischer Scores zur Risikostratifizierung
Score | Sokal (1984) | Hasford (1998) | EUTOS (2011) | ELTS (2016) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Therapie-Ära | Busulfan/Splenektomie +
| Interferon alpha | Imatinib | Imatinib | |
| Prädiktion von | Überleben | Überleben | Erreichen einer CCyR binnen 18 Monaten | CML-bedingte Mortalität | |
| Anzahl Risikogruppen | 3 | 3 | 2 | 3 | |
| klinische Parameter | Alter | x | x | - | x |
| Milzgröße | x | x | x | x | |
| Thrombozyten (/nl) | x | x | - | x | |
| Blasten im Blut (%) | x | x | - | x | |
| Basophile im Blut (%) | - | x | x | - | |
| Eosinophile im Blut (%) | - | x | - | - | |
Unter den bis 2013 veröffentlichten Risikostratifizierungsmodellen (Sokal, Hasford und EUTOS) konnte das ELN in seinen Empfehlungen keinen überlegenen Risiko-Score identifizieren (Baccarani et al. 2013). Eine neuere Studie gibt Hinweis darauf, dass der 2016 beschriebene EUTOS long term survival (ELTS) Score in der heutigen TKI-Therapie-Ära die größte prognostische Relevanz besitzt (Geelen et al. 2018). Untersucht wurde die prognostische Aussagekraft für alle vier Scores hinsichtlich dreier Endpunkte: 1) CML-bedingte Mortalität, 2) Erreichen einer MMR und 3) Gesamtüberleben. Sowohl in der Imatinib-Kohorte als auch für die Patienten, die mit TKIs der zweiten Generation behandelt wurden, besaß der ELTS Score die größte prognostische Trennschärfe und war für alle Endpunkte das überlegene Risikostratifizierungsmodell (Geelen et al. 2018).
Dem ELTS Score zugrunde liegt die Untersuchung der CML-bedingten Mortalität unter Imatinib-Erstlinien-Therapie in einer Studie von Pfirrmann et al. Als prognostische Faktoren für CML-bedingte Mortalität wurden Alter, Milzgröße, Blastenanteil im Blut und Thrombozytenzahl identifiziert. Die Stratifizierung basierend auf dem eigens entwickelten ELTS Score erlaubte die Einteilung der 2205 evaluierbaren Studienteilnehmer in drei Risikogruppen, der Großteil der Patienten (61%) entfiel dabei auf die Niedrigrisiko-Gruppe, 12% wurden der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet. Die Wahrscheinlichkeit CML-bedingt im 8-Jahreszeitraum zu versterben, lag bei 11% (Hochrisiko), 6% (intermediäres Risiko), bzw. 2% (Niedrigrisiko). Auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens besaß die Stratifizierung nach ELTS Score prognostische Relevanz, die 8-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug für Patienten der Hochrisiko-Gruppe 81%, für Patienten mit intermediärem Risiko 84% und in der Niedrigrisiko-Gruppe 93% (Pfirrmann et al. 2016). Der Score kann online berechnet werden.
Zusätzliche zytogenetische Aberrationen sind zum Teil mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert
Bei bis zu 10% der Patienten werden bei Erstdiagnose neben der Philadelphia-Translokation zusätzliche zytogenetische Aberrationen beobachtet. Man unterscheidet zwischen sog. „major route“ Zusatzaberrationen, zu welchen die Trisomien der Chromosomen 8 (+8) und 19 (+19), das Isochromosom 17q (i(17q)) und ein zusätzliches Philadelphia-Chromosom (+der(22)t(9;22)) zählen, und den „minor route“ Zusatzaberrationen, die alle anderen Aberrationen umfassen. Als typische „minor route“ Zusatzaberrationen gelten -7, -17, +17, +21, -Y und t(3;21). Das Auftreten von „major route“ Zusatzaberrationen ist mit einer schlechteren Prognose und einer höheren Rate der Progression zur Akzelerationsphase bzw. Blastenkrise assoziiert (Fabarius et al. 2011).
Im Krankheitsverlauf ist das Auftreten von Zusatzaberrationen ein Zeichen für das Fortschreiten der Erkrankung. Etwa 70% dieser Patienten zeigen hier mindestens eine der sog. „major route“ Zusatzaberrationen. Die restlichen 30% weisen „minor route“ Zusatzaberrationen auf. Solche zusätzlichen chromosomalen Veränderungen können bereits 2-6 Monate vor Auftreten der klinischen Symptomatik einer Blastenkrise beobachtet werden und gehen fast immer mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf einher (Marin et al. 2008). Bei Therapieversagen mit den heute verwendeten TKI ist das Auftreten von Zusatzaberrationen - neben Punktmutationen in der ABL1-Kinasedomäne - eine mögliche Ursache einer Therapie-Resistenz.
Neuere Studien konnten erstmals die prognostische Bedeutung einzelner Zusatzaberrationen bei Erstdiagnose und im Verlauf der Erkrankung untersuchen. Es wird eine Einteilung in zwei Gruppen empfohlen. Patienten mit +8, -Y oder +der(22)t(9;22) als alleinige Zusatzaberration haben eine günstige Prognose. Liegt eine dieser Aberrationen bei Erstdiagnose vor oder tritt –Y im Verlauf der Erkrankung auf, so unterscheidet sich die Prognose nicht wesentlich von Patienten ohne Zusatzaberrationen. Zur zweiten Gruppe gehören Patienten mit i(17q), -7/del(7q), Aberrationen unter Involvierung von 3q26, sowie mehr als einer Zusatzaberration. Diese haben eine ungünstigere Prognose unabhängig davon, ob die Zusatzaberration bei Erstdiagnose oder im Verlauf auftritt (Wang et al. 2016). Außerdem war das Zeitintervall vom Auftreten der Zusatzaberrationen bis zum Beginn der Blastenphase von der Art der Zusatzaberration abhängig (Gong et al. 2017).
Hinweis auf Prognoseverschlechterung bei Auftreten Philadelphia-negativer Klone
Philadelphia-negative Klone können während einer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren bei 5-10% der Patienten in zytogenetischer Remission nachgewiesen werden (Abruzzese et al. 2007, Jabbour et al. 2007, Deininger et al. 2007, Baccarani et al. 2013). Die häufigsten zytogenetischen Veränderungen sind der Verlust des Y-Chromosoms (-Y) und die Trisomie 8 (+8). Die Bedeutung derartiger Philadelphia-negativer Klone galt lange Zeit als weitestgehend unklar (Abruzzese et al. 2007, Jabbour et al. 2007, Deininger et al. 2007, Marin et al. 2008, Groves et al. 2011). Neuere Daten weisen jedoch auf eine ungünstigere Prognose dieser Patienten hin, wenn der Philadelphia-negative Klon nicht nur einen Verlust des Y-Chromosoms aufweist (Issa et al. 2017). Der Nachweis eines Philadelphia-negativen Klons mit Aberrationen von Chromosom 7 hat Relevanz für das CML-Monitoring (siehe Therapie sowie Tabelle 5), da diese Patienten im Krankheitsverlauf ein MDS oder eine AML entwickeln können.
Qualität des Ansprechens nach 3 Monaten prädiktiv für tiefe molekulare Remission
Die Tiefe des molekularen Ansprechens nach drei Monaten ist ein prognostischer Faktor dafür, ob Patienten nach 18 Monaten eine tiefe molekulare Remission (MR4.5) erzielen. Laut ELN-Kriterien sollten Patienten nach 3 Monaten optimaler Weise ein gutes molekulares Ansprechen mit BCR-ABL1/ABL1 nach IS von ≤10% erreicht haben. Ist dies nicht der Fall, kann eine TKI-Resistenz durch eine oder mehrere BCR-ABL1-Mutationen zu Grunde liegen und in Abhängigkeit des Mutationsstatus einen Wechsel des TKI erforderlich machen.
Das Erreichen tiefer molekularer Remissionen minimiert das Risiko des Verlustes der CCyR oder MMR. Bisher konnte jedoch noch nicht abschließend geklärt werden, ob eine tiefere molekulare Remission mit einem längeren Überleben assoziiert ist (Falchi et al. 2013, Hehlmann et al. 2014, Kantarjian & Cortes 2014).
Therapie
Zytogenetisches und molekulares Ansprechen entscheidend für Therapieverlauf
Das zytogenetische und molekulargenetische Ansprechen auf eine TKI-Therapie ist ein entscheidender prognostischer Parameter mit Konsequenzen für die weitere Therapieplanung. Das molekulare Monitoring während der Therapie mittels quantitativer PCR ist heute Standard in der CML-Diagnostik. Die empfohlenen Untersuchungsintervalle und Methoden zur Überprüfung des Ansprechens sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Monitoring des Ansprechens auf TKI nach ELN (nach Baccarani et al. 2013)
| Untersuchungs-methode | Untersuchungszeitpunkte | ||||
|---|---|---|---|---|---|
Diagnose | innerhalb der ersten 3 Monate | nach | nach 6 Monaten | später | |
Morphologie | x | Alle 2 Wochen bis zur kompletten hämatologischen Remission | x | x |
|
Zytogenetik (Knochenmark) | x | - | x | x |
|
Molekulargenetik
| x | - | x | x |
|
Definition des molekularen Ansprechens auf TKI
Die Definition von optimalem Ansprechen auf eine Behandlung mit einem TKI bzw. Therapieversagen ist in Tabelle 5 dargestellt. Zwischen optimalem Ansprechen und Therapieversagen liegt ein Warnbereich, in dem Patienten eine engmaschige Kontrolle benötigen. Bei einem Therapieversagen sollte nach den Empfehlungen des ELN (European LeukemiaNet) eine Umstellung der Therapie auf einen alternativen TKI in Erwägung gezogen werden. Einem Wechsel der Therapie sollte auf jeden Fall eine BCR-ABL1-Mutationsanalyse vorangehen, um, je nach Art der Punktmutation in der ABL1-Kinasedomäne, die optimale Auswahl für einen alternativen TKI treffen zu können (Baccarani et al. 2013). Eine Mutationsanalyse wird außerdem empfohlen bei wiederholter Verdopplung des BCR-ABL1/ABL1-Wertes (in %), bei suboptimalem Ansprechen oder bei primärer Resistenz.
Tabelle 5: Definition des Ansprechens auf TKI (nach Baccarani et al. 2013)
| Zeitpunkt | Therapieversagen | Warnsignal (engmaschige Kontrolle nötig) | Optimales Ansprechen |
|---|---|---|---|
Diagnose |
|
| |
3 Monate nach Therapiebeginn |
|
|
|
6 Monate nach Therapiebeginn |
|
|
|
12 Monate nach Therapiebeginn |
|
|
|
18-24 Monate nach Therapiebeginn |
| ||
| Jederzeit |
|
|
|
* nach klinischen Prognose-Scores (EUTOS, Euro bzw. Sokal)
Von einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) spricht man, wenn keine Philadelphia-positiven Metaphasen in der Chromosomenanalyse mehr nachweisbar sind. Finden sich 1 - 35% bzw. 36 - 65% Philadelphia-positive Metaphasen, bezeichnet man dies als partielles bzw. „minor“ Ansprechen. Ein minimales zytogenetisches Ansprechen liegt bei Nachweis von 66 - 95% Philadelphia-positiven Metaphasen vor. Lassen sich unter Therapie noch > 95% Ph+ Metaphasen nachweisen, ist kein zytogenetisches Ansprechen zu verzeichnen (Baccarani et al. 2009).
Engmaschige Kontrolle bei Philadelphia-negativen zytogenetischen Klonen
In einzelnen Fällen wurde für das Auftreten Philadelphia-negativer Klone eine Assoziation zur Entwicklung eines MDS bzw. einer AML beschrieben – insbesondere bei Vorliegen einer Monosomie 7 oder Bestehen von Zytopenien bzw. Dysplasien (Groves et al. 2011, Issa et al. 2017). Das Auftreten von Aberrationen von Chromosom 7 bzw. von Dysplasien war darüber hinaus mit einem verschlechterten tiefmolekularen Ansprechen auf TKI assoziiert (Bidet et al. 2019). Diese Patienten sollten engmaschig untersucht werden (Groves et al. 2011, Baccarani et al. 2013).
Referenzen
Die zugehörigen Referenzen finden Sie hier:
https://www.mll.com/erkrankungendiagnostik/chronische-myeloische-leukaemie-cml/chronische-myeloische-leukaemie-cml.html#referenzen
