Making processes reproducible.

Modern diagnostics are predicated on standard operating procedures (SOP) – reproducible and automated process steps – and state-of-the-art technologies, as well as thoroughly trained and highly educated employees. Controlling laboratory processes and ensuring the integration of external software solutions, our proprietary laboratory information and management system (LIMS) optimizes all of our procedures.

Das Projekt

Aus diesem Grund wurde am MLL das 5.000 Genomprojekt gestartet. Um ein möglichst umfangreiches Wissen zu erlangen, haben wir begonnen, sehr viele verschiedene Subgruppen von Leukämien und Lymphome in unserem Projekt zu untersuchen. Durch unsere Biobank haben wir die Möglichkeit auch seltene Leukämien und Lymphome einzuschließen und damit ein sehr breites Spektrum an verschiedenen Entitäten abzudecken. Wir nutzen die Möglichkeit der Hochdurchsatzsequenzierung und untersuchen sowohl das Genom (WGS, Whole Genome Sequencing) als auch das Transkriptom (RNA-Seq) eines Patienten, um möglichst viel genetische Information zu erhalten. Durch die Kombination von WGS und RNA-Seq validieren wir nicht nur die gefundenen Varianten auf beiden Ebenen, sondern hinterfragen auch, ob die gefundenen Mutationen transkribiert und exprimiert werden und/oder ob gefundene Translokationen auch zu einem Fusionstranskript führen. Darüber hinaus versuchen wir den Genotyp mit dem Expressionsprofil zu korrelieren, um mehr über genetische Veränderungen und deren Auswirkung auf die Zelle zu erfahren. Welche Änderungen im Transkriptom zeigen z.B. Patienten mit Mutationen in einem der Splicing-Gene?


Sowohl mit DNA als auch mit RNA Profilen lassen sich Classifier trainieren, die eine Diagnose vorhersagen können. Möglicherweise lässt sich dies aber durch die Kombination beider Profile noch verbessern. Die Analyse von Expressionsprofilen erlaubt die Identifikation von veränderten zellulären Signalwegen (pathways) und basierend auf diesen Informationen lassen sich Netzwerke bilden, die Aussagen über die Funktion der Zelle geben können. Zusätzlich lassen sich mit diesen Netzwerken potentielle Auswirkungen und der Erfolg möglicher Therapieinterventionen in silico modellieren.

Das bisherige Wissen kombinieren

Zuzüglich zu den neu gewonnenen genetischen Informationen haben wir am MLL die Möglichkeit auf die gute Charakterisierung der Patienten mittels Daten der Routinediagnostik: Morphologie, Immunphänotypisierung, Chromosomenanalyse und Mutationsanalysen zurückgreifen und diese in Beziehung zu setzen (orthogonaler Vergleich). Darüber hinaus haben wir Follow-up Informationen und klinische Daten, die uns Aufschluss über den Verlauf der Erkrankung bei jedem einzelnen Patienten geben. Durch Kombination aller Daten lassen sich wesentlich umfangreichere Risikostratifizierungen und Prognosen errechnen.

Alle diese gewonnenen genetischen Informationen - die Genomdaten und die Transkriptomdaten - verarbeiten wir mit modernsten Analysemethoden. Künstliche Intelligenz und ausreichend große Datenverarbeitungskapazitäten (Cloud Computing) erlauben uns heute überhaupt erst, diese umfassenden Analysen durchzuführen.

Kollaboration – Daten kontrolliert zugänglich machen

Da wir mit unseren eigenen Forschungsprojekten nicht alle Bereiche der verschiedenen Leukämien gleichermaßen gut abdecken können und die produzierten Daten eine große Fülle an verschiedensten Informationen enthalten, ermöglichen wir weltweit angesiedelten Forschungsgruppen in Kollaboration die Daten des 5.000 Genom Projekts mit uns hier am MLL zu bearbeiten. Diese Forschungsgruppen entsenden einzelne Wissenschaftler an das MLL, um das Potential verschiedener Forschungsideen und die Nutzbarkeit unserer Daten für diese Projekte zu diskutieren und dann gemeinsam zu bearbeiten. Um die Sicherheit unserer Daten unter Berücksichtigung der neuen EU-Datenschutz-Grundverordnung (EU-DSGVO) zu gewährleisten, verlassen diese unseren gesicherten Speicherort nicht. Die Wissenschaftler arbeiten nur vom MLL aus an den Daten (Data Management/Storage), um ihre verschiedenen Fragestellungen zu untersuchen und zu beantworten. Durch die kontrollierte Zugänglichkeit der Daten können wir die 5.000 sequenzierten Fälle der hämatologischen Forschungsgemeinschaft zur Verfügung stellen und möglichst viel über die Leukämie und ihre Mechanismen lernen.

Referenzen:
Swerdlow et al., Blood. 2016 May 19;127(20):2375-90.
Arber et al., Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.

Contact

Prof. Dr. med. Wolfgang Kern

MLL Münchner Leukämielabor GmbH
Max-Lebsche-Platz 31
81377 München

T: +49 (0)89 99017-200

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